迎接新药 不忘老药 心力衰竭治疗进展概览
几十年来心力衰竭治疗方面的进展相对缓慢，射血分数降低的心衰（HFrEF）主要药物为β受体阻滞剂和 RAAS 抑制剂。直到最近几年，又陆续出现了一些新型治疗药物，进一步改善了 HFrEF 预后。
PARADIGM 试验改变了 HFrEF的治疗框架，研究结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦降低了死亡率和心衰住院率。最近 DAPA-HF 试验结果表明，在指南推荐的心衰（NYHA II-IV级）标准治疗方案基础上加用达格列净（一种 SGLT2 抑制剂），无论患者有无糖尿病，均能预防心衰进展或心血管疾病死亡。在此背景下，VICTORIA 试验又为我们带来了另一种新型药物——Vericiguat。
了解 Vericiguat 及其作用机制
Vericiguat 是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，可以调节内皮功能障碍，这正是心衰综合征中经常会被忽略的地方。
血管内皮通常会产生 NO，刺激 sGC 介导的环鸟苷单磷酸（cGMP）的生成。心肌内皮对 NO 敏感，会通过提高细胞内 cGMP 水平来调节收缩和舒张功能。而心衰患者中这一过程出现异常，导致 NO-sGC-cGMP 功能不全，出现舒张和微血管功能障碍。
Vericiguat 可调节 sGC 并增强 NO 作用以增加 cGMP 活性，早期研究已证明在 HFrEF 患者中刺激 sGC 的安全性和有效性。
VICTORIA 试验设计和结果
VICTORIA 试验是一项 3 期、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入 5,050 例NYHA II-IV 级、LVEF<45％、BNP 水平升高的慢性心力衰竭患者，患者未接受硝酸盐治疗，近期因心衰失代偿接受了住院或门诊静脉利尿剂治疗。将患者随机分配至 Vericiguat 组（靶剂量，10mg/d）或安慰剂组，两组给予标准心衰治疗。主要终点是心血管死亡和首次心衰住院的复合终点。
结果显示，在中位 10.8 个月的随访中，Vericiguat 治疗降低了 10%心血管死亡或心衰住院的风险（HR 0.90; 95% CI 0.83-0.98; P=0.02）。Vericiguat 组和安慰剂组中分别有 35.5%和 38.5%的患者发生了主要终点事件（HR 0.90; 95% CI 0.82-0.98）；两组分别有 27.4%和 29.6%的患者因心衰住院（HR 0.90; 95% CI 0.81-1.00），16.4%和 17.5%的患者发生心血管死亡（HR 0.93; 95% CI 0.81-1.06[k1] ）。89%的患者达到了目标剂量；两组晕厥和高血压的发生率相近。年龄小于 75 岁、LVEF <40％、肾功能不全、未接受 ARNI 治疗以及NYHA III-IV 级的患者获益更
大。
图 1 VICTORIA 研究心血管和心衰住院的复合终点结局
HFrEF 患者的最佳治疗策略，已知中的未知
试验表明，新型 sGC 调节剂是安全的，耐受性良好，可以改善心衰患者的临床结局。在 PARADIGM、DAPA-HF 和 VICTORIA 三个试验中，VICTORIA试验的纳入标准最为严格，患者的 BNP/NT-BNP 值比 PARADIGM、DAPA-HF
试验的患者高出 2 倍多，且纳入标准包括：在心衰住院后 6 个月内，或非住院患者静脉利尿剂治疗后 3 个月内。此外，患者基线时接受心衰标准治疗的比例也较高，90％以上的患者接受了β受体阻滞剂、ACEI、ARB 或 ARNI 治疗。超过 40％的患者患有 3 期慢性肾脏病，在这一高危人群中也存在心脏和肾脏获益。
表 1 PARADIGM-HF、DAPA-HF 及 VICTORIA 研究结果比较 有关 HFrEF 患者的最佳治疗策略目前仍未达成共识，在新药辈出的时代，需要进行更多研究来确定优先级。现在我们有了 ARNI、SGLT2 抑制剂和Vericiguat，临床中如何选择合适的药物组合仍然值得探讨，应充分了解各种药物的差异和优势，进而制定个体化的治疗方案。
有了新的选择，我们也不要忘了传统的心衰治疗药物，事实上，在临床中，这些药物仍未得到充分利用。来自美国的一项注册研究显示，指南指导的药物治疗（GDMT）的依从性仍然不尽如人意，随访 1 年时β受体阻滞剂的使用率为53％，ACEI/ARB 为 48％，MRA 为46％。
图 2 心衰治疗的里程碑：研究结果一览 A）SOLVD、COPERNICUS、RALES研究；B）A-HeFT*、SHIFT、PARADIGM-HF、DAPA-HF、VICTORIA 研究。每个研究中的入选标准和背景疗法存在较大差异。
RAAS 抑制剂（ACEI/ARB/ARNI 和 MRA）、β受体阻滞剂、SGLT 抑制剂和sGC 刺激剂“五联疗法”可能是理想的治疗方案，但如何通过门诊用药来实现这一目标仍有待观察。此外，其他新兴药物如 omecamtiv 也可能成为心衰治疗药物的一份子。
参考文献：1. Andy Lee, Poorna Pushkala Natarajan, Richard Kar-Hang Cheng, et al. The Role of Vericiguat in the Expanding Realm of Heart Failure Pharmacotherapy: An Overview of the VICTORIA Trial. ACC. Jul 08, 2020.2. Butler J, Anstrom K J, Armstrong P W, et al. Comparing the Benefit Of Novel Therapies Across Clinical Trials: Insights from the VICTORIA Trial. Circulation. 2020 Mar 28.3. Paul W. Armstrong, Burkert Pieske, Kevin J. Anstrom, et al. N Engl J Med. 2020. May 14; 382(20):1883-1893.