皮肤是严密受神经支配的人体器官之一，与神经系统有着十分紧密的关系。它们均来源于神经外胚层，大多数皮肤细胞均表达神经介质受体，同时皮肤细胞自身也是神经介质的重要来源。近年来，研究证实皮肤与神经系统之间动态的相互作用对皮肤内环境稳定和皮肤疾病有重要影响[1]。事实上，皮肤美容问题，如：光老化、皮肤色素异常、脱发等均与神经介质如神经营养素、神经肽及内啡肽等作用有关。
1神经营养素
人皮肤富含神经且受神经支配，皮肤真皮甚至表皮有大量的感觉神经纤维和交感神经纤维密集成网分布。皮肤神经支配源于交感神经节背根，神经元细胞核则位于该位置。神经营养性因子由皮肤靶细胞产生后再颠倒性输送至交感神经节，像神经肽一样发挥支持神经元发育和营养神经的作用。而神经肽则由外周神经纤维释放，再对各种皮肤细胞产生作用，调节一系列皮肤炎症反应和细胞增殖反应[2]。
神经营养素是一组结构和功能相关分子复合体，神经营养素及其受体在外周神经系统和中枢神经系统发育、维持和存活过程中扮演了极其重要的角色,已知所有的神经营养素均在皮肤表达。人角质形成细胞能合成神经生长因子，神经营养素-3 (NT-3), 脑源性神经营养因子和神经营养素-4 (NT-4)。trkA 和 trkC分别是人角质形成细胞表达的神经生长因子和神经营养素-3 (NT-3)高亲和力受体，但是不存在全长trkB（脑源性神经营养因子受体）[3]。除了营养神经活性，神经营养素家族（NTs）还密切关系着皮肤内环境稳定。如神经生长因子促进人表皮角质形成细胞增殖和避免细胞凋亡。以上结果进一步表明神经生长因子是一种作用于人角质形成细胞的自分泌生长因子[4]。同时它也可以旁分泌形式作用于其他皮肤细胞,如成纤维细胞（fibroblasts），朗格罕斯细胞（Langerhans cells）及黑素细胞（melanocytes）。
2 内啡肽
自20世纪70年代内啡肽被发现后，研究者逐渐发现其在神经系统内部有着多方面的效应。20年后，研究证实皮肤内也含有大量的内啡肽，认为其中大部分内啡肽是由神经细胞产生的，但现在明确证实角质形成细胞和成纤维细胞均表达阿片黑色(POMC)基因，通过特定过程产生其衍生物：促黑素细胞激素（MSH)，促肾上腺皮质激素 (ACTH),内啡肽和促脂激素。人角质形成细胞如同表皮和真皮的无髓鞘外周神经纤维一样也表达功能活跃的μ-阿片受体，该受体为特异性内啡肽受体，可表达于表皮全层、真皮、附属器，如汗腺和毛-皮脂腺单位。μ-阿片受体系统及其内啡肽配体尤其在皮肤细胞分化及皮肤创伤愈合过程中发挥着重要作用[5]。基于以上认识，我们不难想象可能存在着某一神经介质对皮肤细胞产生巨大的影响，而这些细胞恰恰涉及皮肤美容学问题。
3皮肤老化
在人体，面部皮肤表皮中神经数量远远高于其他身体部位。而且，皮肤老化似乎与面部表皮中神经分布减少相关联[6]。自然老化和光老化两者均有皮肤非神经元和神经元结构改变[7]。UV照射导致皮肤细胞DNA损伤，而角质形成细胞和黑素细胞通常极易成为该损伤的相关靶点。UV光也会下调神经生长因子和其受体在角质形成细胞中的表达，但神经生长因子却具有保护角质形成细胞和黑素细胞避免UV损伤的能力[8-9]；内啡肽能够促进角质形成细胞增殖和产生角蛋白，这也增强了皮肤表面对UV损伤的抵抗能力。伴随皮肤老化渐渐有了皱纹形成，衰老了的角质形成细胞和成纤维细胞则部分丧失增殖能力且胶原合成减少[10]。同时，神经生长因子促进成纤维细胞迁移、收缩和表型改变[11]。另外，内啡肽也具有诱导成纤维细胞增殖和活动的能力。
4脱发与多毛症
脱发临床常见于男性患者。虽然近年已有了新的有效的治疗脱发方案，但是针对神经因素治疗脱发却一直未获重视。事实上，神经肽对脱发有着十分强的作用。例如：神经肽P物质(SP)可诱导毛囊凋亡引起一系列后续反应：增加退行期毛囊数量，相反SP受体拮抗剂可消除这种作用[12]。
同样，神经生长因子，内啡肽-3和神经营养性因子也表现出毛囊退行期刺激效应，这种效应极有可能是借助神经生长因子和低亲和力p75受体发挥的[13]。p75受体拮抗剂亦能阻断其效应产生。另外，局部促肾上腺皮质激素 (ACTH)也具有对毛发生长的调节功能。因此，刺激促肾上腺皮质激素 (ACTH) 或抑制SP和p75将是一种全新的治疗脱发策略，相反，SP和p75将被用于治疗多毛症。
5色素沉着异常
妊娠期和过度日晒的妇女常常会发生色素减退或色素沉着性皮肤损害。表皮黑素细胞与神经系统间相互作用被证实是基于存在共同的胚胎学器官，黑素细胞和神经纤维间存在密切接触，类似神经系统的突触性接触。促黑素细胞激素（α-MSH）是调节黑素生成的关键激素，它通过黑皮质素受体-1(MC1R)和酪氨酸酶发挥作用[14]。另外，感觉神经纤维释放的神经肽甲状腺降钙素基因相关肽(CGRP)使表皮黑素细胞DNA合成增加及诱导CAMP大量聚集。角质形成细胞释放的神经生长因子（NGF）也刺激黑素细胞树突形成和细胞迁移，神经生长因子（NGF）和神经营养素-3还能延长黑素细胞寿命。总之，调节神经因素将会是一项改变皮肤色素沉着异常发生的条件，以达到治疗疾病的全新工具。
6 毛细血管扩张
毛细血管扩张常常是酒渣鼻最早的症状，也是影响美容的常见问题。遍布皮肤的毗邻神经和毛细血管是可以相互起调节作用的，尤其真皮微血管内皮细胞(DMEC)和神经纤维之间。神经肽P物质（SP）能诱导粘附分子表达及增强神经生长因子在真皮微血管内皮细胞(DMEC)中的合成。神经生长因子可刺激真皮微血管内皮细胞增殖和ICAM-1表达，这也表明神经肽和神经营养素在外周神经系统调节皮肤微脉管系统过程中起关键作用，是导致毛细血管扩张的原因。另外，内源性脑啡肽和/或内啡肽对血管反应有直接作用。一氧化氮(NO)是一种通过调节真皮微血管内皮细胞(DMEC)导致血管扩张的物质，也影响ICAM-1 和 VCAM-1表达。研究还发现有效的皮肤血管扩张是由胆碱能性血管舒张神经释放与一氧化氮(NO)相关的神经递质来完成的[15]。新的药物研究也针对具有α-拟交感神经活性的药物或能抑制造成面部毛细血管扩张的内源性鸦片样介质的药物。
7脂肪组织问题
全身或局部脂肪组织膨胀或萎缩均可导致严重的美容问题。通常交感神经能引起皮下脂肪脂解作用，副交感神经则促进脂质堆积[16]。内啡肽在人脂肪细胞脂解过程中起作用，可能是通过某种特异的鸦片受体完成的。另外，脑源性神经营养因子（BDNF）则通过交感神经系统活性控制能量消耗[17]。
8 结论
越来越多的研究表明皮肤美容学与皮肤神经生物学有着密切相关性，针对神经因素解决美容问题具有重要现实意义。如今的美容产品开发也日益重视神经因素治疗价值的应用。
[参考文献]
[1]Legat FJ,Armstrong CA,Ansel JC.The cutaneous neurosensory system in skin disease[J].Adv Dermatol,2002,18:91-109.
[2]Scholzen T,Armstrong CA,Bunnett NW,et al.Neuropeptides in the skin: interaction between the neuroendocrine and the skin immune systems[J]. Exp Dermatol,1998,7:81-96.
[3]Marconi A,Terracina M,Fila C,et al.Expression and function of neurotrophins and their receptors in cultured human keratinocytes[J].J Invest Dermatol,2003,121:1515-1521.
[4]Pincelli C,Marconi A.Autocrine nerve growth factor in human keratinocytes [J].J Dermatol Sci,2000,22: 71-79.
[5]Bigliardi PL,Sumanovski LT,Buchner S,et al.Different expression of mu-opiate receptor in chronic and acute wounds and the effect of beta-endorphin on transforming growth factor beta type II receptor and cytokeratin 16 expression [J].J Invest Dermatol,2003,120:145-152.
[6]Besne I,Descombes C,Breton L.Effect of age and anatomical site on density of sensory innervation in human epidermis[J].Arch Dermatol,2002,138:1445-1450.
[7]Yaar M,Eller MS,Gilchrest BA. Fifty years of skin aging[J].J Invest Dermatol Symp Proc,2002,7:51-58.
[8]Marconi A,Vaschieri C,Zanoli S,et al.Nerve growth factor protects human keratinocytes from ultraviolet-B-induced apoptosis[J].J Invest Dermatol,1999,113:920-927.
[9]Zhai S,Yaar M,Doyle SM,et al.Nerve growth factor rescues pigment cells from ultraviolet-induced apoptosis by upregulating BCL-2 levels[J].Exp Cell Res,1996,224:335-343.
[10]Yaar M,Gilchrest BA.Ageing and photoageing of keratinocytes and melanocytes[J].Clin Exp Dermatol,2001, 26:583-591.
[11]Kohyama T,Liu X,Wen FQ,et al.Nerve growth factor stimulates fibronectininduced fibroblast migration[J]. J Lab Clin Med,2002,140:329-335.
[12]Arck PC,Handjiski B,Hagen E,et al.Indications for a "brain-hair follicle axis (BHA)".Inhibition of keratinocyte proliferation and up-regulation of keratinocyte apoptosis in telogen hair follicles by stress and substance P[J].FASEB J,2001,15:2536-2538.
[13]Botchkarev VA,Botchkareva NV,Albers KM,et al.A role for p75 neurotrophin receptor in the control of apoptosis-driven hair follicle regression[J].FASEB J,2000,14:1931-1942.
[14]Tsatmali M,Ancans J,Thody AJ.Melanocyte function and its control by melanocortin peptides [J].J Histochem Cytochem,2002,50:125-133.
[15]Brozmanova A.Thermoregulation of skin blood flow[J].Cesk Fysiol,2003,52(2):73-78.
[16]Bartness TJ.Dual innervation of white adipose tissue: some evidence for parasympathetic nervous system involvement[J].J Clin Invest,2002,110:1235-1237.
[17]Nonomura T,Tsuchida A,Ono-Kishino M,et al.Brain-derived neurotrophic factor regulates energy expenditure through the central nervous system in obese diabetic mice[J].Int J Exp Diabetes Res,2001,2:201-209.
[收稿日期]2010-09-07[修回日期]2011-03-03
编辑/李阳利