马兰虎，武锋超，蓝庆肃，韩俊先，王姣，吴波，姚亚丽,2
心力衰竭（心衰，HF）是由心脏结构和/或功能异常，伴脑钠肽水平升高和/或肺部或全身充血的一种临床综合征[1]。近日美国心力衰竭学会（HFSA）联合欧洲心脏病学会（ESC）、日本心力衰竭学会（JHFS）和中国心力衰竭（CSC）共同发布了心力衰竭的通用定义和分类共识[2]，新版共识根据左心室射血分数（LVEF）提出了新的心衰分类：射血分数降低的心力衰竭（HFrEF，LVEF≤40%）；
射血分数中间值的心力衰竭（HFmrEF，LVEF 41%～49%）射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%）；
射血分数改善的心力衰竭（HFrecEF），基线LVEF≤40%，在指南导向的药物治疗下，3～6个月后，第二次测量时LVEF比基线增加≥10%，且＞40%，这类患者可观察到左室逆向重构，心肌部分恢复，LVEF提高，临床症状得到改善。HFrecEF病理生理学主要与心脏逆重构及心肌康复相关[3]。目前尚缺乏HFrecEF患者临床特征的描述及临床结局演变相关资料。鉴于HFrecEF在临床中的复杂性和异质性，因此，本文对HFrecEF患者的生物学特征和预后进行总结，并为此类患者的定义、诊断和管理提供指导。
研究显示，我国心血管疾病人数达3.3亿，其中心衰患病人数1370万，心衰患病率为1.3%[4]。研究显示中国心衰住院患者的心衰死亡率为5.3%[5]，由于患者人群和定义不同，不同研究中HFrecEF患者比例差异很大，其发病率约10%～40%[6]。Punnoose等[7]在2011年首次提出HFrecEF这个概念，他们研究纳入358例患者的心衰患者中，随访4年后，其中33.8%的患者诊断为HFrecEF[7]。美国流行病学研究发现[8]，在1233例心衰患者中，其中39%的HFrEF患者在随访5年后可转变为HFrecEF。我国一项研究纳入了310例心衰患者，在GMDT后，随访36月，其中HFrecEF发病率为12.3%，且HFrecEF患者的死亡率仅4.8%（P＜0.001），明显低于HFpEF和HFrEF患者[9]。
在心脏功能受损，心腔扩大、心脏肥厚的代偿过程中，心肌细胞、胞外基质、胶原蛋白等均发生相应变化，即心室重塑，心肌心室重塑是心衰的病理学基础。心脏重构是一种以双向方式（即正向和逆向）发生的动态过程，其中涉及多种分子和细胞改变，导致心脏大小、形状和功能的改变[10]。研究显示，部分心衰患者可以在GMDT治疗下，发生心脏功能或（和）结构的显著改善，甚至恢复正常，主要是发生左心室逆重构（LVRR），逆重构的病理机制目前仍不明确。逆重塑的机制考虑与机械应激和神经内分泌应激相关，这些应激信号导致心肌细胞肥大、凋亡和收缩强度降低，对基因表达、蛋白质功能、信号通路、代谢异常使心肌细胞发生改变，这些应激信号与心肌细胞和心肌收缩力的改善相关，并且逆重构与提高生存率存在直接关联。REVERSE研究[11]表明，逆重构显著降低心衰患者死亡率达68%。左室逆重塑代表着一种心肌细胞病理性较低的状态，尽管心脏结构和功能异常有所改善，但其仍处于失调状态。仍有一定比例的患者复发心血管不良事件。从病理生理学的角度来看，需进一步研究其潜在机制。
HFrecEF作为特殊的一种心衰类型，与HFrEF、HFpEF、HFmrEF相比，在临床特征有明显的不同。通常情况下，HFpEF患者年龄较大，女性，有高血压、房颤史，2型糖尿病（T2DM）等病史[12]。而HFrEF的患者相对年轻，大部分患者有缺血性心肌病、糖尿病和其他心血管危险因素。通过分析多个随机对照试验（Swede-HF[13]、ESCHF-LT[14]、GWTG-HF[15]）得到相似的结果，HFmrEF患者在年龄、性别、合并症（如高血压、贫血、心房颤动、卒中、慢性阻塞性肺疾病）具有HFrEF和HFpEF的中间特征，HFmrEF患者临床症状少，通常比HFpEF更年轻，且男性居多，HFmrEF患者主要病因以扩张型心肌病（65%）或缺血性心脏病（20%）为主[16]。HFrecEF的患者往往更年轻，女性，扩张型心肌病更常见，而陈旧性心肌梗死较少见（P＜0.05），心衰病程较短和合并症较少者预后较好，LVEF恢复的可能性更高。与HFrEF和HFpEF的患者相比，HFrecEF患者的临床结局也更好[17]。通过综合分析，HFmrEF患者在临床表现，合并症等方面表现出异质性。
2021年ESC指南强调HFrEF患者治疗“新四联疗法”（血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）/血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、SGLT2抑制剂）作为一线的治疗方案，GDMT可改善HFrEF患者的LVEF和逆转重构[18]。沙库巴曲缬沙坦为代表的ARNI是近年治疗HFrEF的革命性药物，它是全球首个获批ARNI类药物，激活利钠肽系统，同时抑制RAAS系统。PROVE-HF研究[19]是一项临床大规模研究，共纳入794例HFrEF患者，随访52周后，结果发现使用沙库巴曲缬沙坦治疗显著降低了N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平（30%），与心脏重构相关的超声心动图参数LVEF、LAVI、LVEDVI、LVESVI和E/e"均观察到临床结局指标显著改善，该研究证实了ARNI显著改善心脏结构和功能，逆转心室重构，均显著优于ACEI/ARB，提示我们在临床上积极使用沙巴库曲缬沙坦更快逆转患者左心室重构的必要性。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂是一类新型降糖药物，抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量葡萄糖从尿液排出，降低血糖，并能降低心血管不良事件，使心衰患者获益[20]。SUGER-DM-HF研究[21]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。纳入105例合并糖尿病的HFrEF患者，患者接受了HFrEF的标准治疗。与安慰剂相比，恩格列净使左室收缩末期容积指数降低6.0 ml/m2（P=0.015）。左室舒张末期容积指数降低了8.2 ml/m2（P=0.0042）并将NTproBNP降低了28%（P=0.038），而这项研究表明，恩格列净在HFrEF患者中显著减小左室容积，减轻左室肥厚，改善左室射血分数。动物实验模型结果证实了SGLT2抑制剂能抑制心肌纤维化从而延缓心脏重构的进程[22]。以上研究的结果也进一步反映了SGLT2抑制剂能降低左室质量指数进而逆转心室重构，SGLT2抑制剂可通过降低心肌细胞的炎症和氧化应激水平，并有减轻心室重构、改善心功能的作用。对于HFrEF患者在GDMT下，LVEF才能进一步提升，改善生活质量及预后。
研究发现，Kaplan-Meier生存分析相比于HFrEF、HFmrEF、HFpEF患者, HFrecEF患者全因死亡率的最低，三组之间的猝死率相似[23]，HFrecEF患者预后最好。在这项回顾性队列研究入选的2166例心衰患者中，350例（16.2%）患者为HFrecEF，与HFpEF组比较，HFrecEF组患者合并冠心病、高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺病（COPD）和肾功能不全等疾病的比例明显偏低。3年随访结果显示，HFrecEF患者全因住院（RR=0.71，P=0.007）、心衰再住院（RR=0.48，P=0.002）均明显减少；
且主要复合终点事件全因死亡率仅4.8%，远低于HFrEF组（16.3%）和HFpEF组（13.2%），与HFpEF和HFrEF患者相比，HFrecEF门诊患者的临床病程明显不同，而且该组死亡率更低，终点事件更少，住院次数也更少[9]。Val-HeFT研究[24]将HFrecEF作为预后较好的一个类型，HFrecEF常见于随访的HFrEF患者中，在5010例患者中，70%的患者的基线LVEF＜35%，随访12月，其中9.1%患者定义为HFrecEF。HFrecEF亚组中，LVEF由28.7%升高到46.5%，而LVEF降低的心衰亚组中，27.5%的患者LVEF仍然较低。另外，与LVEF持续降低的患者相比，LVEF每增加10%，堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评分平均提高4.8分（P=0.0003）[25]。虽然，HFrecEF患者预后更好，但对部分心衰患者在GDMT后仍会出现左室功能障碍和心衰恶化，因此要明确心衰患者LVEF恢复或恶化的预测因子尤为重要。
KorA-HF研究纳入了5625例心衰患者，在1509例HFrEF患者中，720例（31.3%）诊断为 HFrecEF。经过4年的随访，β受体阻滞剂与降低全因死亡率相关（HR=0.59；
95%CI：0.40～0.87；
P=0.007）。低龄、女性、HF持续时间较短、高血压、房颤和β受体阻滞剂的使用是HFrecEF的恢复预测因素。而糖尿病、缺血性心脏病和停药是HFrecEF的恶化预测因素。HFrecEF病因众多，其中扩张型心肌病是典型代表，TRED-HF研究[26]是一项前瞻性的随机临床研究，旨在研究GMDT治疗的扩张型心肌病（DCM）患者停药后复发事件的发生情况。共纳入51例恢复的DCM患者。患者被随机分配（1:1）至分阶段停止治疗组（n=25）或继续治疗组（n=26）。6个月后，继续治疗组患者用相同的方法停止治疗，结果发现，在6个月内，停药组44%达到复发的主要终点，而继续用药组无发生复发事件，采用Kaplan-Meier方法估测的事件发生率为45.7%（P=0.0001）。原来继续用药的26例患者中25例（96%）接受停药，随访6个月发现，有36%的患者达到复发的主要终点，Kaplan-Meier方法估测的事件发生率为36.0%。即使是恢复的DCM患者在完全停用GDMT后约40%的患者出现心功能恶化。张健教授在我国的一项研究显示结果，382例确诊为DCM的患者，在标准治疗28±17个月后，其中有29.8%LVEF从（31.6±6.0）%恢复至（55.8±3.7）%，后续随访中，这些心功能恢复的患者中有19.3%出现了心功能恶化，其中停用抗心衰药物是复发的重要原因[27]。HFrecEF患者停止治疗，则心衰复发风险升高（＞30%）[28]。许多使用GDMT后EF恢复正常的患者在停止药物治疗后EF值可能下降，意味着尽管LVEF有所改善，但大多数患者的心脏结构和功能并未完全恢复，均应继续GDMT治疗。HFrecEF患者发生急性缺血性事件也易引起LVEF再次下降，缺血性事件使患者存活心肌较少，瘢痕较多。由于其不可逆性，心肌损伤的程度与LVEF恶化呈正相关。急性心肌缺血后，氧化代谢受到抑制，细胞功能随之改变，血运重建后心肌血液灌注和耗氧量恢复，但仍可发生持续的心肌功能异常伴收缩功能的恢复延缓，在心衰的进展过程中必然出现病情恶化加重的过程。使这些患者在GDMT治疗下仍出现EF下降，临床观察表明，在经历心衰恶化或LVEF再次下降的患者中，复发后心肌细胞损伤的可能性更高，且再次恢复LVEF的能力下降。针对恶化组患者管理，首先需要坚持药物指导治疗。其次，对于恶化之前的危险因素进行管理，密切随访[29]。
对于HFrecEF患者LVEF升高，并不代表真正的心功能复原，只是部分心衰患者的恢复正常，并不一定提示心脏分子生物学、细胞生物学和生理学恢复正常。因此，HFrecEF患者会伴随危险因素风险增加，密切的临床随访，遵循指南，长期优化治疗能使其获益，改善或逆转心室重构，提高生存率。HFrecEF患者的病因和病程不同，解除病因是主要的治疗方法。如能量代谢异常导致的如应激性心肌病、甲亢性心肌病和心动过速性心肌病患者LVEF完全恢复的可能性很高[30]。而炎症因素导致的病毒性心肌炎，酒精性心肌病、围生期心肌病最不易完全恢复[31]。对于HFrecEF患者，应重点关注LVEF的变化轨迹、病因、心肌损伤的性质和严重程度、左心室重塑的程度和持续时间、采取的治疗方案，严格把握停药指征。
综上所述，HfrecEF作为一种新的心力衰竭类型。近年随着研究深入，其在流行病学、机制、治疗、预后等方面已经有初步的认识。但对于HFrecEF患者，射血分数处于动态变化，必须要强调射血分数变化的重要性。针对不同病因，采用循证研究证实的治疗方案，才能得到更佳的疗效。未来需开展更多的前瞻性队列研究，以协助制定适合HFrecEF患者的个体化、精准化治疗管理策略。
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