周 凌，张湘苑，金籽杉，罗金丽，张 伟
（1.北京中医药大学，北京 100029；
2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；
3.广东一方制药有限公司，广东 佛山 528244；
4.甘肃中医药大学基础医学院，兰州 730000；
5.中国中医科学院广安门医院代谢病研究所，北京 100053）
牛膝（Niuxi，Achyranthes bidentataeRadix）为苋科植物牛膝（Achyranthes bidentata Bl.）的干燥根，习称“怀牛膝”。
1.1 症靶
1.1.1 眩晕 适用于肝肾不足型及阴虚阳亢型老年眩晕，临床以头昏、乏力、头胀、头重脚轻，舌淡嫩，苔白，脉细弱为特点，常出现在高血压病、脑动脉硬化症、神经衰弱等疾病。老年眩晕常是“虚”而作眩，《景岳全书》云：“肾脉虚则头昏身摇，髓海不足则脑转耳鸣”。国医大师李辅仁在临床治疗老年眩晕常以天麻钩藤饮为组方思路，平肝熄风，清热活血，补益肝肾。常以天麻、钩藤、枸杞子等配伍牛膝、麦冬等补益之品使用，牛膝与枸杞子相伍，加强补益肝肾之力，并能引血下行，以平上部眩晕之症[1]。国医大师葛琳仪亦常用牛膝配伍生地黄、熟地黄等滋水涵木之品滋阴潜阳治疗老年眩晕[2]。
1.1.2 下肢疼痛 适用于膝骨关节炎、骨质增生、老年退行性关节炎、类风湿性关节炎等病所致下肢疼痛，即“痹证”范畴，临床以下肢冷痛或刺痛感，麻木，活动受限，严重者下肢痿软无力为特点。《本草经集注》云：“主治寒湿痿痹，四肢拘挛，膝痛不可屈伸，逐血气……填骨髓”，牛膝补肝肾、强筋骨、活血祛瘀、引血下行，可治疗腰膝骨痛，足痿筋挛。国医大师周仲瑛治疗骨关节炎常平补肝肾、养血活血，以牛膝引血下行治疗下半身疼痛[3]。黄煌自拟四味健步汤（白芍、丹参、石斛、牛膝）治疗多种疾病所致的下肢疼痛或浮肿并见瘀血证，牛膝可用15～60 g[4]。名老中医张炳厚以牛膝、桂枝作为治疗腿痛的对药，牛膝及川芎升降并用可治疗下肢内侧风寒湿痹，下肢痛甚者可以独活配伍牛膝治疗[5]。冷文飞以宣痹汤合三妙散加减治疗湿热痹阻型类风湿性关节炎，牛膝可用12 g[6]。
1.1.3 肌肉萎缩 适用于痿病所致肌肉萎缩、弛缓软弱。痿病以内虚为主，常见于进行性肌萎缩、重症肌无力等疾病。李东垣所著《脾胃论》中说：“夫痿者，湿热乘肾肝也，当急去之，不然则下焦元气竭尽而成软瘫”，常以补虚为主，结合清肺热、除湿热、调脾胃等治法。岭南医家补益肝肾时常加入茯苓、牛膝等祛湿通脉之品[7]。名老中医张炳厚常用牛膝导热下行配伍补益之品治疗痿病下肢肌肉萎缩，牛膝用量15 g[8]。
1.2 标靶
1.2.1 高血压
1.2.1.1 阴虚阳亢型高血压 牛膝常用于阴虚阳亢型高血压病，依据仝小林院士“态靶结合”理论体系，可归纳为“风”态，患者本有肝肾阴虚，兼有肝阳上亢，可见头晕目眩、耳鸣等症，常用牛膝、杜仲、山茱萸等滋补肝肾以降压，代表方为《医学衷中参西录》之镇肝熄风汤，以牛膝为主药，滋阴潜阳，引火下行。国医大师邓铁涛治疗肝阳上亢型高血压常用石决牡蛎汤，用石决明、牡蛎配伍牛膝15 g 平肝潜阳。肝肾阴虚型高血压采用莲椹汤，以莲须、桑椹伍牛膝15 g 滋补肝肾以降血压。国医大师颜正华自拟潜降汤，滋阴潜阳治疗肝阳上亢型高血压，方用牛膝12～15 g[9]。
1.2.1.2 肾虚型高血压病 依据仝小林院士对高血压病三期六态辨识体系，将此类患者归为“病脉络”至“病脏腑”期及“虚态”“革态”，临床以脉压差大为典型特征，伴有脑转耳鸣，腰部酸痛、空虚，足跟疼痛，脉弦细硬，按如皮革，失去弹性，舌体瘦小而色暗红，伸舌多颤，舌底络脉迂曲诸症为特点[10]。《本草经疏》指出：“牛膝，走而能补，性善下行，故入肝肾”。临床组方可以《备急千金要方》独活寄生汤为代表，牛膝逐瘀通经，引血下行，为治疗“虚态”“革态”高血压患者血压升高及脉压差大的靶药，根据血压情况不同，可用30～120 g[11]。
1.2.2 下肢静脉血栓 适用于瘀血型或痰瘀型下肢静脉血栓。牛膝祛瘀通经兼能引血下行，可通利下肢血运。痰瘀型下肢深静脉血栓临床表现为患肢肿胀、疼痛，山东省名中医汤坤标以黄柏、牛膝合苍术为三妙汤，清利下焦湿热；
牛膝利湿逐瘀，通络下行，引诸药直达病所，诸药协同，共奏利湿化痰，活血祛瘀，消肿止痛之功[12]。下肢静脉血栓形成、瘀血性溃疡，多发生于小腿下端内侧或外侧，色素沉着、纤维硬化，局部溃疡和瘀血性皮炎，以四妙勇安汤加味，用牛膝30 g，临床试验有效率96.7%[13]。
2.1 降压 牛膝总皂甙（total saponins of Achyranthes bidentata，TSA）可降低卒中性自发型高血压大鼠的卒中后血压，延长存活时间[14]。大剂量怀牛膝水煎剂可降低全血黏度，增加正常小鼠的毛细血管开放度，并对抗肾上腺素引起的细动脉收缩[15]。怀牛膝煎液静脉注射可使家兔血压在1 min 内快速下降，且在1 h 时间内始终低于用药前水平[16]。
2.2 神经保护 TSA 可改善脑卒中后神经症状，对海马区神经元有保护作用[14]。牛膝甲醇提取物可能通过抗炎、抗氧化作用缓解脑缺血再灌注引起的神经改变[17]。牛膝多肽中分离的ABPk 表现出很强的神经活性，可促进背根神经节外植体和背根神经节神经元的神经突生长，协助周围神经修复[18]。蜕皮甾酮等牛膝类固醇成分可通过ERK 途径预防大鼠Aβ1-40诱导的阿尔茨海默病模型的认知功能障碍和神经炎症[19]。
2.3 免疫调节 牛膝多糖（achyranthes bidentata polysaccharide，ABPs）能显著增强机体体液免疫并拮抗环孢素a 的免疫抑制作用，增加自然杀伤细胞[20]、树突状细胞[21]活性并促进TNF[20]、IL-12[21]等免疫相关因子合成[20]。而且，牛膝果寡糖对H1N1 流感疫苗有良好的佐剂活性，体外对小鼠免疫细胞功能具有促进作用[22]。
2.4 抗肿瘤 ABPs 可维持放化疗肿瘤患者外周白细胞数目，提升患者生活质量[20]。ABPs 可提高树突状细胞抗原提呈作用，起到抗肿瘤作用[21]。而且，ABPs可通过干扰上皮细胞间质转型的级联侵袭与表皮生长因子受体的表达预防非小细胞肺癌的转移，改善预后[23]。
2.5 降血脂 牛膝可对抗大鼠高脂饮食带来的甘油三酯升高，以此延缓动脉硬化的发生[24]。网络药理研究认为可能是通过AMPK 信号通路、cAMP 信号通路、细胞凋亡等途径发挥作用[25]。牛膝水提物可降低高脂大鼠的甘油三酯与低密度脂蛋白胆固醇，升高高密度脂蛋白胆固醇，改善血脂情况，降低动脉粥样硬化指数[24]。
2.6 其他 牛膝及化学成分还具有抗炎、镇痛、抗病毒、兴奋消化道平滑肌、心脏保护[26]、肝脏保护、抗衰老、降血糖、呼吸兴奋、利尿等作用。
牛膝急性毒性很低[27]。以怀牛膝水煎剂灌胃小鼠，检测牛膝对小鼠的亚急性毒性。剂量60 g/（kg·d），连续7 d，或48 g/（kg·d），连续30 d，小鼠行为、形态、血象、肝肾功能及组织学检查均无异常，表明其亚急性毒性很低[28]。
牛膝的致畸、致癌、致突变性不明显，有一定生殖毒性。牛膝的乙醇提取物[29]、水煎剂[30]、及牛膝总皂苷[31]等均有研究报道其抗生育作用。
2003 年曾报道一例57 岁男性服用超过1 000 mL牛膝水煎剂后出现低血压、心动过缓、意识丧失，多巴胺及支持性治疗4 d 后康复，后续检查未进一步发现心脏异常，提示牛膝可能存在剂量相关的一过性心血管毒性[32]。
牛膝药性趋下，化瘀动血，孕妇慎用[33-34]。
《药典》用法与用量：内服5～12 g。经验用法与用量：内服5.55～140 g。内服时根据疾病、证型、症状等，灵活加减牛膝用量。并积极探索牛膝用量与症靶、病靶的量效关系构建。外用适量。随证配伍，灵活运用：牛膝逐瘀通经，强筋骨，通利关节时可配伍当归、杜仲、续断、桑寄生等，用量12～27.6 g。补肝肾，引血下行，可配伍黄柏、肉苁蓉等，用量2.22～140 g 不等。引药下行、活血通经，配伍益母草、丹参等，用量9～30 g。利尿通淋时川怀牛膝同用，多用15～20 g[35]。
牛膝为活血调经药的代表，临床应用广泛。以目前整理，其症靶为眩晕、下肢疼痛、肌肉萎缩，标靶为高血压、下肢静脉血栓。现代药理发现牛膝及其有效成分具有降压、神经保护、免疫调节、抗肿瘤、降血脂等作用。本品无毒，但因药性趋下，化瘀动血，孕妇慎用。临床使用剂量为5.55～140 g，根据疾病、证型、症状等，灵活加减牛膝用量。并积极探索牛膝用量与症靶、病靶的量效关系构建。
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