陈思齐， 袁伟霞， 刘佩意， 伍 飞， 黄生兵，林 威， 黄伟康， 钟楚妍， 袁世新， 王月云△
1南方医科大学附属深圳妇幼保健院，深圳 518028 2 南方医科大学公共卫生学院，广州 510515 3 郑州大学公共卫生学院，郑州 450001
孕期抑郁是女性妊娠期最常见的精神健康问题。2021年一篇Meta分析显示，中高收入国家(包含中国)孕期抑郁症患病率为24.2%(95%CI：21.2%～27.2%)[1]。孕期抑郁严重影响孕妇的身心健康，并进一步影响胎儿的生长发育，导致早产、低出生体重等不良妊娠结局[2-5]。
早产是新生儿期最主要的疾病发病和死亡原因。欧美等发达国家中有较多研究分析了孕期抑郁与早产的关联性，认为孕期抑郁为早产的危险因素[6-8]。国内相关研究相对较少且大部分研究样本量较少，湖州市一项回顾性研究纳入522例孕妇，结果提示孕期抑郁是早产的独立危险因素[9]。考虑到孕期抑郁和早产均有复杂的发病机制和影响因素，孕期抑郁与早产的关系存在多种混杂因素的影响，需更多证据支持[1，10-12]。另外，不同人群孕期抑郁导致早产的风险是否存在差异尚未可知。进一步明确不同人口特征孕妇早产的潜在危险因素并加以针对性干预，对提高妇幼健康水平有重要意义。本研究以深圳地区部分孕妇人群为研究对象，分析孕期抑郁是否为发生早产的危险因素，并进一步分层分析不同人群中孕期抑郁与早产的关系。
1.1 研究对象
本研究样本来源于2018年1月至2020年9月在深圳市进行分娩的全部孕妇，信息资料来源于深圳市妇幼保健管理信息系统。纳入标准：①孕期有定期进行妇产科体检；
②有完整的个人资料；
③在孕中期进行了抑郁筛查。排除标准：①孕前诊断有抑郁症；
②存在妊娠期合并症(包括妊娠期高血压、妊娠期糖尿病等)、心血管类疾病或代谢性疾病、严重肝肾疾病。
1.2 资料收集和分组
在深圳市妇幼保健信息管理系统中收集研究对象的一般人口学资料(怀孕时年龄、教育程度、户口类型)、疾病史(月经史、既往孕产史、其他疾病及药物使用)、生活方式(孕期是否抽烟、喝酒)，其中纳入对象孕期均无抽烟和饮酒情况。按怀孕时年龄分组为：低龄组(<20岁)、适龄组(20～岁)、高龄组(≥35岁)；
按产次分组为：产次=0和产次≥1；
教育程度分组为：初中及以下(包含文盲、小学、初中)、高中(包含高中、中专、技工)、大学(包含大专、本科)和硕士及以上；
异常孕产史包括：人工流产史、自然流产史和死胎。本研究通过深圳市妇幼保健院伦理委员会审核批准。
1.3 孕期抑郁与早产定义
所有研究对象在孕中期(孕13～27周)完成抑郁自评量表(PHQ-9)。PHQ-9是评价抑郁症状及其严重程度的常用心理量表，包含9个抑郁症状自评条目，每个条目分别评0～3分，其中0分代表从未发生，1分代表有少数几天发生，2分代表超过一半的天数发生，3分代表几乎每天都发生，量表分数越高表明抑郁状态越严重。依据相关文献[13]，以5分作为筛查抑郁症状的临界值，得分≥5分则判定为有不同程度的抑郁症状。既往研究显示PHQ-9量表在围产期抑郁筛查有较高的准确性，工作曲线(ROC)下面积高达0.92(95%CI：0.88～0.96)，Cronbach’sα系数为0.89[14]。
根据《早产临床诊断与治疗指南》，本研究将28周≤分娩孕周<37周定义为早产，分娩孕周≥37周定义为足月。
1.4 统计学方法
采用R 4.0.2软件进行数据统计分析。分类资料用例数(%)进行描述性分析。首先采用χ2检验分别比较孕期抑郁组和非抑郁组，早产儿和足月儿在一般人口学特征上的分布差异。利用多因素Cox风险比例模型分析早产的影响因素，纳入变量包括孕妇年龄、户籍类型、教育程度、有无异常孕产史、产次、胎儿性别和孕期有无抑郁。进一步进行亚组分析孕期抑郁与早产的关联，采用两种Cox风险比例模型，模型1不校正任何混杂因素，模型2校正孕妇年龄、教育程度、户籍类型、产次、异常孕产史、胎儿性别。将研究对象按年龄、户籍类型、教育程度、胎儿性别进行分层分析，在多因素校正模型中对分层的因素不进行校正。
2.1 研究对象基本情况描述
研究对象按PHQ-9评分(<5分和≥5分)分为正常组7283例(95.5%)和孕期抑郁组343例(4.5%)。两组研究对象的基本情况如表1所示。两组研究对象在教育程度的分布和既往异常孕产史上存在统计学差异。大学及以上学历在抑郁组的占比较正常组高(P<0.01)，有异常孕产史在抑郁组中的占比较正常组低。正常组早产发生率为5.2%，抑郁组早产发生率为7.6%，差异接近有统计学意义(P=0.053)。
表1 孕期抑郁不同评分组间人口学特征[n(%)]Table 1 Demographic characteristics of groups with different depression score during pregnancy[n(%)]
2.2 早产影响因素分析
本研究中足月产孕妇有7222例(94.7%)，早产孕妇有404例(5.3%)。早产和足月孕妇的人口学特征如表2所示。早产孕妇在不同年龄组、不同户籍、不同教育程度以及不同胎儿性别分组中存在差异。其中高龄组、暂住和流动人群组、教育程度为初中及以下、胎儿为男性的孕妇在早产孕妇中占比较高。在多因素Cox风险比例模型中，高龄(HR=1.46，95%CI：1.13～1.91)、流动人群(HR=1.66，95%CI：1.00～2.75)和孕期抑郁(HR=1.58，95%CI：1.06～2.36)增加早产的发生风险，高中学历(HR=0.74，95%CI：0.56～0.98)和大学学历(HR=0.67，95%CI：0.52～0.88)相比初中及以下学历孕妇发生早产的风险降低，胎儿为女性的孕妇(HR=0.76，95%CI：0.63～0.94)发生早产的风险比胎儿为男性的低(表2)。
表2 早产孕妇与足月产孕妇人口学特征差异分析Table 2 Analysis of demographic characteristics of premature pregnant women and term pregnant women
2.3 孕期抑郁与早产
在早产的Cox回归模型中，模型2的结果显示，在校正了孕妇年龄、教育程度、户籍类型、产次、异常孕产史、胎儿性别等因素后，孕期抑郁增加早产的发生风险(HR=1.57，95%CI：1.06～2.35)。对研究对象按孕妇年龄、户籍类型、教育程度和胎儿性别分层分析发现，在<35岁孕妇、深圳户籍、大学及以上学历和胎儿为女性的孕妇中，孕期抑郁显著增加早产发生的风险，但在其他分组未发现孕期抑郁增加早产风险(表3)。
表3 单因素及多因素Cox回归分析孕期抑郁与早产的关系Table 3 Univariate and multivariate Cox regression analysis on the correlation between maternal depression and preterm birth
本研究发现，孕期抑郁组早产发生率高于正常组，在校正了孕妇年龄、教育程度、户籍类型、产次、异常孕产史、胎儿性别等混杂因素后，孕期抑郁仍可显著增加早产的风险。亚组分析显示在<35岁、深圳户籍、大学及以上学历及胎儿为女性的研究对象中，孕期抑郁与早产的关联更加显著。
最近发表的一篇Meta分析与本研究结果一致，孕期抑郁可显著增加早产的风险(OR=1.56，95%CI：1.25～1.94)[15]。但其纳入的文章多为欧美发达国家的研究，国内的仅有1篇，且其结果为孕期抑郁对早产无显著影响(OR=0.23，95%CI：0.03～1.90)[16]，结果不一致可能的原因为样本量较低(642例)。国内其他地区的研究，如武汉市一项巢式病例对照研究，发现孕期常见心理疾病(包括抑郁、焦虑)可显著增加早产的风险[11]；
湖州市吴萍萍等人和深圳市代小维等人采用通过Logistics回归分析得到孕期抑郁是早产的独立危险因素[9，17]。本研究采用Cox风险比例模型，考虑了早产发生的时间因素，同样证明了孕期抑郁显著增加了早产的风险。另外，本研究采用抑郁自评量表(PHQ-9)，以较低界值作为孕期抑郁的评估标准，这提示我们，即使是轻度的孕期抑郁状态也可能增加早产的风险。因此，应积极在孕期保健阶段做好对孕妇心理健康筛查、积极引导、及时干预等工作，预防早产等不良妊娠结局事件的发生。
为了明确孕期抑郁与早产在不同人群中的关联性，本研究进一步进行亚组分析，结果发现，<35岁、深圳户籍、大学及以上学历、胎儿性别为女性的研究对象中，孕期抑郁与早产有更显著的关联。而事实上，在早产危险因素分析模型中可见，这些亚组人群均为早产发生风险较低的分组。而在其他研究中也同样发现，<35岁、高学历、本地户籍、胎儿为女性的孕妇发生早产的风险比较低[17-20]。低早产风险人群中抑郁与早产的关联更显著的可能原因为，对早产高风险人群，有更多其他的影响因素导致早产的发生，如高龄孕妇的早产更多归因于生理因素，非本地户籍人群和低文化水平人群的早产更多归因于社会经济因素。而对于低早产风险人群，由于不存在其他影响程度更大的因素，所以其早产风险更多归因于孕期抑郁状态。既往文献更加强调对早产高风险孕妇的心理保健[21-22]，而本研究结果提示我们，对于<35岁人群、深圳本地户籍、大学及以上学历、胎儿性别为女性等非早产高危人群来说，及时做好孕期心理抑郁的预防和干预工作，能更有效地降低其早产的发生风险。本研究为孕妇心理保健提供了新的思路。
孕期抑郁通过直接或间接等多种方式导致早产的发生。一方面孕期抑郁会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴系的失调，从而刺激皮质醇等多种应激激素的释放[23]。皮质醇等应激激素会影响孕妇对胎儿在氧气和营养物质的输送，从而导致早产及其他不良妊娠结局的发生[24]。另一方面，孕期抑郁会破坏孕妇的免疫系统，增加胎儿感染的概率，进一步增加早产风险[25]。而且，孕期抑郁会增加孕妇不良生活行为，如食欲不佳，睡眠质量差，定期产检和遵医嘱的意愿低等，从而导致早产的风险增加。
除孕期抑郁外，本研究还发现高龄、流动人群是早产的危险因素，而高学历和胎儿为女性的孕妇发生早产的风险较低。高龄产妇身体各项机能降低，妊娠所需激素分泌不足，子宫壁肌弹性降低，容易诱发早产；
流动人群生活流动范围大，定居时间短，基本公共卫生服务利用不足，对于一些孕期并发症未能及时处理，容易导致早产的发生[26]；
高学历是降低早产风险的保护因素[20，27]，一方面，高学历孕妇了解更多孕产保健知识，能采取更多正确的预防措施，另一方面，高学历人群往往社会地位更高，可获取的医疗资源更多，能及时处理妊娠中出现的不适症状，降低早产的风险。既往文献显示，女性胎儿早产发生率低于男性，可能的原因是，肾素-血管紧张素系统在抑制炎症和维持胎膜稳定性上有重要作用，而不同性别胎儿的肾素-血管紧张素系统存在差异，从而导致男性胎儿发生早产的风险更高[28-29]。
本研究存在一定的局限性。首先，本研究仅在孕中期评估孕妇的抑郁状态，未能对孕妇进行连续性的评估。这一局限性可能导致抑郁评估的错分情况，即一些在孕早期或者孕晚期出现抑郁状态，而未在孕中期出现抑郁状态的人群被错分组(但这种错分属于无差异错分，即在早产儿和足月儿均衡出现)，低估了早产与抑郁的关联强度。因此，孕期抑郁对早产的不利影响程度可能更为严重。其次，本研究仍然存在潜在混杂因素的影响，由于数据来源于信息登记系统，早产史、妊娠合并症等混杂信息缺失，在探究孕期抑郁和早产关联性的时候未考虑这些混杂因素的影响，可能低估了抑郁对早产的影响。但本研究从人群特征的角度出发，重点探究抑郁与早产关联性更强的孕妇的人群特征，为实现更有针对性更有效率的孕妇心理保健提供了科学依据。
孕期抑郁状态是早产发生的一个重要危险因素。妊娠期是女性抑郁的高发期，而早产对产妇和胎儿也都有诸多的健康危害，因此，十分有必要将孕期抑郁的筛查纳入常规产检流程。其次，对于非高龄、本地户籍、较高学历、胎儿为女性等非早产高风险人群，抑郁和早产的关联性更加显著，应更加重视其孕期心理保健，加强对孕期抑郁的防控，必要时及时进行干预，消除和缓解抑郁情绪，有助于降低早产的发生风险。
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