李燕明，王翠峰，任美英
(1.内蒙古科技大学包头医学院研究生院，内蒙古 包头 014040;2.内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院检验科)
胸腔积液在临床症状中很常见，可由多种原因产生。其中肿瘤转移、炎症刺激或循环障碍等病理情况都是产生胸腔积液的主要病因[1-3]。恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)是指原发于胸膜的恶性肿瘤或其他部位的恶性肿瘤转移至胸膜引起的胸腔积液，主要病因中肺癌最为多见，其次为乳腺癌、恶性淋巴瘤、胃癌、结直肠癌等[4-5]。通常出现MPE则表示患者肿瘤出现转移，提示预后不佳[6]，因此尽早鉴别良恶性胸腔积液有助于临床医师的进一步诊断与治疗。既往研究表明胃泌素释放肽前体(ProGRP)、癌胚抗原(CEA)、非小细胞肺癌相关抗原细胞角蛋白19(CYFRA21-1)、神经原特异烯醇化酶(NSE)、鳞 状 细 胞 癌 相 关 抗 原(SCC)在MPE中高于良性胸腔积液(benign pleural effusion，BPE)[7]。因此本研究将胸腔积液中这5种肿瘤标志物进行不同组合的联合检测，选出最佳的筛选模型，探讨提高鉴别良恶性胸腔积液的诊断价值。
1.1对象 选取2020年1月-2021年1月在内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院住院患者的胸腔积液标本131份作为实验研究对象，通过病理检查及患者相关临床资料，将明确诊断的胸腔积液患者分为MPE组与BPE组。MPE组44例，男性22例，女性22例，中位年龄70岁；
其中肺癌32例(肺腺癌18例、肺鳞癌12例、小细胞肺癌2例)、乳腺癌5例、消化道肿瘤4例、肾癌1例、淋巴瘤1例、膀胱癌1例。BPE组87例，男性64例，女性23例，中位年龄73岁；
其中肺炎旁积液52例、结核11例、充血性心力衰竭24例。两组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。
纳入标准：(1)经影像学检查发现有胸腔积液；
(2)均经病理及临床资料明确诊断；
(3)既往无放射化疗治疗史；
(4)既往无手术史；
(5)病例资料完整。排除标准：(1)诊断不明的胸腔积液标本；
(2)既往有放射、化疗治疗史；
(3)既往有手术史；
(4)既往有结缔组织病。
1.2标本采集与测定 胸腔穿刺抽取积液50 mL，分别装入10 mL的刻度离心管中，3 000 r/min，离心5 min，取上清液于-20 ℃保存，应用Roche Cobas E602全自动电化学发光仪及其配套试剂盒(罗氏集团股份有限公司)检测ProGRP、CEA、CYFRA21-1、NSE及SCC的水平。严格按照试剂盒说明书进行操作。
1.3结果判断 以临床诊断结果为金标准，采用ROC分析胸腔积液中ProGRP、CEA、CYFRA21-1、NSE及SCC单项检测及联合检测对良恶性胸腔积液的诊断价值，联合检测时任意阳性则结果为阳性。
1.4统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件进行分析，以Kolmogorov-smirnov检验分析数据分布状态(正态性检验)。计量资料呈偏态分布，故采用M(P25 ～P75)描述，组间比较采用Mann-Whitney非参数检验。受试者工作曲线(ROC)评价中，单个指标直接做ROC曲线，多个指标联合诊断，先通过Logistic回归形成联合预测因子，再根据新的变量构建ROC曲线，获得曲线下面积(AUC)。以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1两组患者肿瘤标志物的差异 ProGRP、CEA、CYFRA21-1、NSE以及SCC在良恶性两组胸腔积液中的差异均有统计学意义(P<0.05)，且恶性组高于良性组，见表1。
表1 两组患者的胸腔积液肿瘤标志物水平
2.2肿瘤标志物单项检测对MPE检测的诊断价值 结果显示，5种肿瘤标志物单独诊断AUC值均>0.6，ProGRP、NSE以及SCC的诊断价值一般(0.5≤AUC<0.7)，CEA和CYFRA21-1诊断价值在中等及以上(AUC>0.7)，其中CEA的AUC值最高，灵敏度59.1 %，特异度89.7 %，PLR 5.738，NLR 0.456。当约登指数最大时，CEA的特异度最高，为89.7 %；
CYFRA21-1的灵敏度最高，为86.4 %。见表2，图1。
表2 5种肿瘤标志物评价恶性胸腔积液的诊断效能指标
图1 ProGRP、CEA、CYFRA21-1、NSE以及SCC在胸腔积液中单独诊断的ROC曲线
2.35种肿瘤标志物不同联合检测方式对MPE检测的诊断价值 以病理结果作为因变量，5种肿瘤标志物表达水平作为自变量，通过不同的组合方式，构建Logistic回归分析模型，得出每个联合诊断组合的预测概率。制作ROC曲线，计算出各组合的AUC值以及约登指数最大时的截断值、敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值。结果显示，除ProGRP+SCC、CEA+SCC、CYFRA21-1+SCC及NSE+SCC这四个组合方式外(P>0.05)，其余组合方式均能较好地预测MPE。见表3。经过不同组合联合检测后，ProGRP及NSE组合的AUC值为0.657，诊断价值一般，其余组合的AUC值均>0.7，高于单项检测。其中ProGRP+CEA+CYFRA21-1+NSE组合的AUC值(0.841)最大，其约登指数最大时，敏感度77.3 %，特异度85.1 %，PLR 5.188，NLR 0.267。见表4，图2。
表3 不同组合的肿瘤标志物Logistic分析
表4 肿瘤标志物不同组合方式的诊断效能指标
图2 不同组合联合检测MPE的ROC评价曲线
MPE的常见病因是恶性肿瘤，确诊MPE后的患者中位生存期一般为3～12个月[8]，因此早期鉴别胸腔积液的良恶性对于协助诊断疾病、判断疾病预后及选择治疗方案非常重要[9]。胸腔积液脱落细胞学是诊断MPE最简单的方法，敏感性为40 %～80 %，特异性为89 %～98 %[10]，但准确性受多种因素影响。多种类型的肿瘤标志物可用于帮助鉴别胸腔积液的性质，有研究发现联合检测2种或多种肿瘤标志物可以提高诊断价值[11]。ProGRP为胃泌素释放肽的前体结构，主要分布在神经系统、胃肠道系统和肺部，在正常成人组织中很少表达。研究表明[8,12-15]，在食管癌、胃癌、前列腺癌等肿瘤患者中，ProGRP表达水平升高；
且肿瘤分化程度越低，表达水平越高。NSE是一种烯醇化酶同工酶，存在于神经细胞中，因此当发生神经组织癌症如恶性黑色素瘤、精原细胞瘤、肾癌、类癌、生殖细胞瘤、未成熟畸胎瘤、甲状腺髓样癌和小细胞肺癌时，患者的NSE会高表达[16]。CEA是一种血清糖蛋白，属于一种临床常用的非特异性肿瘤标志物，已知在肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌和结直肠癌等多种肿瘤中高表达[17]，CEA在胸腔积液初期即可被检测出[18]。CYFRA21-1是细胞角蛋白19的片段，在肺组织中含量多，在类癌和肺鳞状细胞癌中，浓度特别高，且与肿瘤大小、淋巴结状态和疾病分期有关[19]，一般用作肺癌肿瘤标志物。近些年有学者发现CYFRA21-1在胃癌、乳腺癌、宫颈癌[20-22]等肿瘤中含量升高，且与肿瘤大小与分期相关。SCC是由鳞癌细胞分泌的一种抗原，恶性肿瘤进展期时会升高，对鳞状上皮细胞起源癌的诊断效果较好，如肺鳞癌、鼻咽癌、头颈部癌、宫颈癌等[23]。
本研究中，ProGRP、CEA、CYFRA21-1、NSE以及SCC在良、恶性胸腔积液中表达差异具有统计学意义，且在MPE中表达高于BPE，这与临床相关研究结果基本一致。ProGRP在诊断恶性胸腔积液的敏感率、特异度和曲线下面积分别为68.2 %、57.5 %、0.631。CEA诊断恶性胸腔积液的敏感率、特异度和曲线下面积分别为59.1 %、89.7 %、0.781，与刘涛等[24]的研究大致相同。CYFRA21-1诊断恶性胸腔积液的敏感率、特异度和曲线下面积分别为86.4 %、57.5 %、0.747。NSE诊断恶性胸腔积液的敏感率、特异度和曲线下面积分别为45.5 %、83.9 %、0.651。SCC诊断恶性胸腔积液的敏感率、特异度和曲线下面积分别为43.2 %、80.5 %、0.641。在检查项目组中，CEA的AUC值最大，单独诊断价值最大；
CYFRA21-1敏感性最高，但其特异度差。
联合检测这5种肿瘤标志物，选出最佳的诊断模型，提高恶性胸腔积液的检出率。应用二元Logistic回归模型，将这五种肿瘤标志物进行不同方式的组合，筛选出有意义的组合模型，发现SCC和ProGRP、SCC和CEA、SCC和CYFRA21-1、SCC和NSE的组合方式P值 >0.05，无临床统计学意义。经Logistic回归分析后P值 <0.05的不同联合方式的组合，通过ROC曲线分析和比较他们的诊断价值，并统计出阳性似然比和阴性似然比。本实验中不同组合联合检测后，除ProGRP和NSE的组合诊断价值一般外(AUC值为0.657)，其余组合的AUC值均 >0.7，诊断价值中等或以上，高于单项检测诊断价值。其中ProGRP、CEA、CYFRA21-1和NSE的联合检测模式是这些联合检测组合中诊断价值最高的，其AUC值为0.841，当约登指数最大时，敏感度为77.3 %，特异度为85.1 %，阳性似然比5.188，阴性似然比0.267。在单独检测这五种肿瘤标志物时，没有任何一种标志物的阳性似然比>10或阴性似然比<0.1。在联合检测中，CEA和CYFRA21-1的联合检测阳性似然比为13.348，但在这些组合中没有一种方法阴性似然比<0.1。本研究发现在不同的联合方式下，各种方法之间的AUC值有差异，但差异并不显著，可能与样本量少有关，若加大样本量，或许可以增加不同方法之间的差异。
本研究通过检测ProGRP、CEA、CYFRA21-1、NSE以及SCC等肿瘤标志物，以不同方式组合，筛选出最佳的诊断模型。ProGRP、CEA、CYFRA21-1和NSE的组合形式在诊断效能、特异度、灵敏度、阳性似然比、阴性似然比等方面优于其他组合，在鉴别诊断胸腔积液性质方面有重要参考价值。
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