柯铃铃，齐健
早期食管癌通过内镜治疗创伤小、术后生活质量好，但当病灶浸润黏膜下深度≥200 μm，或伴有淋巴管或血管浸润时，发生转移的概率可达30%以上，则需要追加外科手术和(或)放化疗[1-2]。内镜黏膜下切除术(endoscopic submucosal resection，ESD)术后黏膜缺损范围≥3/4食管环周，食管狭窄的发生率增至66%～100%，这也限制了ESD应用于早期食管癌[2-3]。本文介绍了2例病灶环周≥2/3周的早期食管癌患者，行ESD术后追加放疗，同时使用激素预防狭窄后，未发生严重的食管狭窄，保持了较好的生活质量。
病例1，男，53岁。因“进食后胸痛2月”于2019年9月5日收入武汉大学中南医院，患者2个月前无明显诱因出现进食后胸痛，以进刺激性食物为著，偶有胸闷，无吞咽困难等不适。入院后查肿瘤标志物鳞状细胞癌抗原5.82 ng/mL(正常值<1.5 ng/mL)。内镜示食管距门齿31～37 cm右侧壁见片状发红，表面糜烂，环管腔2/3；
放大内镜结合窄带成像见病灶边界清晰，食管上皮内乳头状微血管袢(intraepithelial papillary capillary loop，IPCL)增粗，管径粗细不均，呈花环状，可见直径约0.2 cm网络样乏血管区，局部见少许非袢状增粗血管，直径<4 mm；
超声见起源于黏膜层低回声病灶，内部回声均匀，黏膜下层、固有肌层尚清晰。内镜诊断食管黏膜病变(早癌可能，IPCL-B2型，AVA-samll，M3-SM1可能)；
活检病理为食管鳞状细胞癌。同位素全身骨显像、脑MRI、胸部和全腹部平扫及增强CT未见淋巴结及远处转移。综合考虑为早期食管癌，但有黏膜下浸润的可能性，与患者沟通后选择内镜治疗，必要时追加手术或放化疗。
图1 内镜检查图像 A：普通白光内镜；
B：窄带成像内镜；
C：放大内镜结合窄带成像；
D：超声内镜
9月12日行ESD术，术后组织病理检查：鳞状细胞癌，肿瘤侵及黏膜下深层(1 000 μm)，未见明确脉管内瘤栓及神经侵犯,侧切缘及基底缘净。由于该患者肿瘤细胞浸润至黏膜下层200 μm以上，淋巴结转移风险高，评估后追加放疗。
9月17日开始口服醋酸泼尼松片(规格5 mg)，起始量40 mg/d，连续服用2周后减1片，以后每周减1片，减至1片维持，共服用3个月。9月25日胃镜下行钛夹标记术：手术部位见片状溃疡，管腔未见狭窄，普通胃镜通过无阻力。钛夹标记术后开始病变区放疗，每周照射5次，每次剂量2 Gy，共照射25次(50 Gy/25 F)。10月25日复查胃镜示：管腔轻度狭窄，普通胃镜可通过，无明显阻力。10月30日完成放疗疗程后出院，逐渐出现吞咽固体食物哽咽感。12月5日复查胃镜示：手术部位见白色瘢痕，表面稍粗糙，管腔轻度狭窄，普通胃镜通过无阻力。至8月10日患者吞咽困难未加重。
图2 术后创面及病理 A：内镜下ESD术后创面；
B：术后病理形态(HE染色，×200)，箭头所示浸润最深处
病例2，患者男，60岁。因“腹胀3月，体重下降20 d”于2020年6月1日收入武汉大学中南医院，患者3个月前无明显诱因出现腹胀，无吞咽困难等不适，近20天体重下降约4 kg。入院后查胸部增强CT示：食管下段管壁增厚，余未见明显强化灶。内镜示食管距门齿约37～39 cm见不规则糜烂灶，表面发红，可见不规则乳头样凸起，边界可见，环管腔约3/4周，环周径最大处几乎全周，放大内镜结合窄带成像见病灶呈棕色，边界清晰，IPCL呈花环状，未见明显增粗血管；
复方碘溶液染色见病灶呈不规则不染区，边界清晰，中央可见粉红征，余食管黏膜呈花斑样多发淡染区。超声探头置于食管病灶处，见左侧、后、右侧壁起源于黏膜层低回声病灶，黏膜下层尚清晰，基底部光滑完整。内镜诊断:食管黏膜病变(早癌，0-Ⅱb，IPCL-B1型，M2可能)，未见明显黏膜下层侵犯；
活检病理为食管鳞状细胞癌。综合考虑为早期食管癌。
6月8日行ESD术，术后组织病理检查：食管鳞状细胞癌，肿瘤侵及黏膜肌层，可见脉管内瘤栓，未见明确神经侵犯，侧切缘及基底缘净。由于患者切除病变可见脉管内癌栓，复发转移风险高，建议追加手术或放化疗，患者拒绝进一步治疗。
6月12日开始口服醋酸泼尼松片(规格5 mg)40 mg/d，6月15日患者出院，服用激素1月后自行停用，逐渐出现吞咽固体食物哽咽感。7月30日门诊复查胃镜示：距门齿39 cm瘢痕处管腔中度狭窄，普通胃镜不能通过，更换超细胃镜可通过，无阻力。嘱患者继续口服泼尼松片40 mg/d，并建议行放化疗，患者拒绝化疗，选择单纯放疗。次日行钛夹标记术后开始病变区放疗，每周照射5次，每次剂量2 Gy，共照射27次(54 Gy/27 F)。9月9日完成放疗疗程后出院，嘱患者醋酸泼尼松片每周减1片至停服。2021年1月5日查胃镜示：距门齿39 cm瘢痕处管腔轻度狭窄，普通胃镜通过有轻度阻力感。2022年5月24日查胃镜示：距门齿39 cm瘢痕处管腔稍狭窄，普通胃镜通过无阻力。患者诉吞咽固体食物哽咽感消失，至8月10日无明显不适。
图3 ESD术后复查内镜 A：9月25日；
B：10月25日；
C：12月5日
图4 内镜检查图像 A：普通白光内镜；
B：窄带成像内镜；
C：复方碘染色；
D：超声内镜
图5 术后创面及病理 A：内镜下ESD术后创面；
B：术后病理形态(HE，×200)，箭头所示脉管内瘤栓；
C：术后免疫组化形态(CD31，×200)，箭头所示脉管内瘤栓
图6 ESD术后复查内镜 A：2020年7月30日；
B：2021年1月5日；
C：2022年5月24日
2例患者术前检查未发现淋巴结及远处转移，病灶浸润深度未超过黏膜下深层，病灶环周≥2/3周，术后发生食管狭窄的可能性大，根据中国早期食管癌诊治共识[2]，符合内镜下治疗的相对适应证，有内镜治疗的可能。由于食管癌对放疗敏感，放疗也是食管癌根治性手段之一，早期和中晚期食管癌均可采用根治性放疗，早期食管癌根治性放疗效果更好。早期食管癌ESD术后放化疗与外科手术疗效相当[4-5]，与根治性放化疗相比，局部复发率更低[6]，术后放疗可杀灭手术残留的肿瘤细胞，消灭微小转移灶及主癌灶外遗留的癌灶，防止局部复发和远处转移，提高术后局部区域控制率。同时据文献报道，放疗不会加重食管狭窄，反而有可能减轻术后狭窄的发生[7]。结合患者的治疗意愿，最终选择ESD+术后早期放疗+激素预防狭窄的治疗方案。
食管狭窄是由瘢痕形成所致，成纤维细胞是参与瘢痕组织形成病理过程的主要细胞群之一，瘢痕的形成可能与成纤维细胞功能障碍有关，成纤维细胞增殖和凋亡之间平衡受损，导致成纤维细胞异常增殖，成纤维细胞活性增加导致细胞外基质分泌过多，这可能是瘢痕形成的重要因素[8-9]。在一项以猪为研究对象探究食管ESD术后狭窄原因的实验中，发现除了成纤维细胞分泌的胶原纤维产生沉积以外，大量梭形肌成纤维细胞的出现，并进一步收缩，固有肌层不断变薄，也是狭窄的形成的原因[10]。术后食管狭窄是限制ESD应用于黏膜缺损范围≥3/4食管环周患者的主要原因，因此，术后如何预防或减轻食管狭窄的发生是改善患者生活质量的重要措施。
大量临床研究证明糖皮质激素可以降低食管ESD术后狭窄发生率[11-14]，糖皮质激素可抑制炎性因子释放和聚集，减轻组织损伤；
抑制胶原蛋白的形成速率，抑制新生细胞的迁移速度，控制梭形肌成纤维细胞的生成，避免固有肌层变薄[10,15]。对于非环周食管大面积病变内镜下切除术后的患者，激素目前仍是预防术后狭窄的主要方法，但对于环周ESD术后的患者，激素无明显预防作用，且多为难治性狭窄[1,3]。
在体外实验中，X线照射可以诱导细胞衰老，被照射后的成纤维细胞表现为细胞衰老标志物β-半乳糖苷酶活性(SA-b-gal)染色阳性、细胞增大、细胞周期的G0/G1期延长、衰老相关基因p21、p16和p27的表达在mRNA和蛋白水平上均上调，一旦细胞进入衰老程序，就被限制了复制能力，它们就停止分裂并经历一系列剧烈的形态和代谢变化，抑制成纤维细胞增殖[8-9]；
X线照射可以促进成纤维细胞凋亡和降低瘢痕疙瘩中的胶原蛋白水平[16]；
同时，X线照射可诱导血管内皮细胞衰老，抑制血管生成[17-18]。通过以上途径，可以有效防止瘢痕形成。
综上所述，2例患者ESD术后黏膜缺损范围≥3/4食管环周，且第二名患者近乎全周切除，极易发生难治性狭窄，同时术后病理证实均超过了早期食管癌内镜下治疗的适应证，但随访结果表明ESD+术后早期放疗+激素预防狭窄的治疗有效，ESD联合早期放疗可有效控制肿瘤的复发和转移，同时激素联合放疗对防治狭窄有协同作用，甚至可能改善狭窄，提高患者的生活质量。所以，对于术前检查评估可能超过早期食管癌内镜下治疗适应症的患者，在与患者充分沟通后，ESD+术后早期放疗是可选择的治疗方案。
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