张晓瀚 陈诗彧 汪鹏程 蔡 云 杜 新
深圳市第二人民医院 (深圳 518053)
异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)是治疗多种血液疾病的重要手段，但移植过程中高强度的预处理会导致持续的粒细胞缺乏，患者免疫功能重度减低，极易并发感染，而严重感也是早期移植相关死亡的一个重要原因[1]，粒细胞缺乏的持续时间与粒细胞减少伴感染发热具有显著的相关性[2]。为移植后能够尽早促进造血干细胞植入，恢复造血，目前常用的方法是应用重组人粒细胞集落刺激因子促进造血重建。
聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF)是一种改良后的重组人粒细胞刺激因子(recombinant human granulocyte colony stimulating factor，rhG-CSF)，相对于rhG-CSF其具有药物半衰期明显的延长、血浆的药物浓度也更加稳定、不易降解、抗原性低等优点，疗效与rhG-CSF相似，但用药次数更少，患者的耐受性更好[3]。本研究中我们主要对PEG-rhG-CSF与rhG-CSF在恶性血液病allo-HSCT后促进造血恢复速度及不良反应等方面进行比较观察。
1.1 研究对象
本研究共纳入2016年1月—2020年12月以来在深圳市第二人民医院血液科进行造血干细胞移植的恶性血液疾病患者共100例，其中男57 例，女43例，中位年龄34 岁(14～55)岁，患者基础信息见表1。以患者回输日为0天，移植前为-，移植后为+，随机分为2组：1.PEG-rhG-CSF组49例，从+1天，+8天皮下注射6 mg，如造血未恢复，+15、+22、+29天分别再次皮下注射6 mg，至中性粒细胞计数(absolute neutrophil count，ANC)>1.5×109/L并且持续3 天后停止用药。2.rhG-CSF组51例，rhG-CSF 5 μg/(kg·d)，皮下注射，从+1 天开始，至中性粒细胞计数>1.5×109/L并且持续3 天后停止用药。
表1 2组患者一般情况 例(%)
1.2 预处理方案及移植物抗宿主病预防方案
非血缘全相合供者、亲缘全相合供者预处理方案：脂质体阿霉素：40 mg/m2，- 9天，白消安：0天，8 mg/kg，q6h，- 9～- 6天，环磷酰胺60 mg/kg，- 5～- 4天，抗胸腺细胞球蛋白：2.5 mg/kg，- 3～- 2天；
单倍型供者预处理方案：脂质体阿霉素：40 mg/m2，-11天，氟达拉滨：30 mg/m2，-11～- 7天，白消安：0.8 mg/kg，q6h，-10～- 7天，环磷酰胺60 mg/kg，- 6～- 5天，ATG：5 mg/kg，- 4～- 2天，移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)的预防：环孢素+吗替麦考酚酯+短疗程甲氨喋呤：-1天开始CSA 3 mg/kg持续微量泵入，待肠道功能恢复，能够耐受服药时改口服，持续监测血药浓度并维持在200～400 μg/L，维持至少半年，若无GVHD发生则逐渐减量停用。甲氨喋呤：15 mg/m2,+1天，10 mg/m2，+3、+6、+11天。吗替麦考酚酯：15 mg/kg，每12小时口服1次，至+30天时若无GVHD发生时逐渐减量至停用。
1.3 定义
中性粒细胞植入：中性粒细胞计数持续>0.5×109/L的第1天；
血小板植入：血小板计数持续>20×109/L并脱离血小板输注的第1天。造血干细胞回输当天记为0天；
粒细胞缺乏期发热：ANC<0.5×109/L，体温>38.0 ℃。
1.4 统计分析
本研究采用SPSS 22.0进行数据分析。计量数据采用(均数±标准差)表示，用药次数以均数(最少～最多)表示组间差异对比采取t检验，组间对照以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 粒细胞植入及粒细胞缺乏时间
PEG-rhG-CSF组与rhG-CSF组相比较，中性粒细胞植入时间分别为(18.7±3.4)天、(18.0±3.1)天，P=0.281，无统计学差异。粒细胞缺乏时间分别为(18.4±3.1)天、(18.4±3.1)天，P=0.351，无差异。
2.2 粒细胞缺乏伴发热
在患者造血未重建粒细胞缺乏期，PEG-rhG-CSF组与rhG-CSF组分别发生26例、29例，发生率分别为53.06%、56.86%，P=0.89，无差异。
2.3 用药次数
PEG-rhG-CSF组平均用药2.6次(2～5次)，rhG-CSF组平均用药18.1次(11～31次)，P<0.05，2组有差异。
2.4 不良反应
2组患者主要发生的不良反应均为骨痛、肌肉疼痛，主要的疼痛部位为腰骶部疼痛，发生情况见表3，部分患者可自行缓解，其余患者口服布洛芬对症治疗后好转，2组患者不良反应发生率相似，无差异。2组患者均未发生注射部位硬结及感染。2组患者均未出现PEG-rhG-CSF、rhG-CSF应用相关的皮疹、肝肾功能异常、消化道反应、凝血功能异常等不良反应。2组患者均未出现药物不耐受而停药的病例。
表2 植入时间及用药次数
表3 主要不良反应发生情况 例(%)
造血干细胞移植是多种血液疾病治疗的重要技术，而进行造血干细胞移植术的患者，在经过高强度的预处理后会出现持续的严重粒细胞缺乏，研究显示，粒细胞缺乏的严重程度以及持续时间与相关的并发症发生率和治疗相关死亡率呈显著的相关性[4]。多个研究均表明，应用rhG-CSF可加快造血干细胞移植后促进中性粒细胞的植入[5]。促进早期造血恢复可以有效的减低粒细胞缺乏相关感染的发生和程度。近年来，多个中心均报道了allo-HSCT后应用rhG-CSF可缩短中性粒细胞恢复时间，中性粒细胞重建时间分别为11天和15天(P=0.082)，且并不增加急性GVHD发生率，也不会影响移植后总体生存率[6]。但rhG-CSF半衰期短，需每日应用，注射部位感染率可能增高，患者耐受率降低。
聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)是传统rhG-CSF通过共价结合与单甲氧基聚乙二醇形成的结合体，PEG与脂质体结合称为PEG化，PEG化蛋白修饰后产生的PEG链与增大的分子质量可以增加药物稳定性，并减低药物的肾脏清除率及降解率[7]，它的半衰期为7.1小时，一项在健康志愿者中做的临床药代动力学研究表明，PEG-rhG-CSF的平均半衰期为37.5小时，平均清除率为17 μL/(h·g)，相较于rhG-CSF的1.8小时的半衰期有明显延长，血浆的药物浓度也更加稳定[8-10]。PEG-rhG-CSF也可以降低rhG-CSF的免疫原性和抗原性，已被广泛用于防治多种肿瘤放疗、化疗引起的中性粒细胞减少、中性粒细胞缺乏症的治疗和预防,也应用于造血干细胞移植后促进造血功能的重建[11]。国外多家学术机构均已制定了PEG-rhG-CSF在多种肿瘤化疗后的应用指南,我国学者也在2016年制定了PEG-rhG-CSF应用的共识[12],共识中指出：PEG-rhG-CSF给药后可以升高中性粒细胞计数，而且提升效果比多次给予rhG-CSF更强，并能维持更长时间。在常规化疗中，一个化疗周期仅需要1次给药，减少注射次数，提高了患者的耐受性和依从性。
在本研究中我们观察到，PEG-rhG-CSF与rhG-CSF组在造血重建时间是相似的，分别为(18.7±3.4)天、(18.0±3.1)天，P>0.05，2组之间无统计学差异。这一结果也与相关文献报道结果一致[13]另外在中性粒细胞缺乏期发生的发热在PEG-rhG-CSF组与rhG-CSF组分别发生26例、29例，发生率分别为53.06%、56.86%，P=0.89，2组对比无统计学差异，发生情况也是相似的，但PEG-rhG-CSF组用药次数上明显较少，具有明显优势。
PEG-rhG-CSF主要不良反应有骨痛、肌肉疼痛，发生率约为22%，其他不良反应还包括局部的注射部位瘀伤、乳酸脱氢酶升高，相关的血液学并发症主要有急性动脉血栓形成、瘀点、贫血、血小板减少、骨髓发育不良、脾肿大、脾破裂等，非血液学并发症有脱发、痤疮、腹泻、黏膜炎、便秘、呼吸困难、咳嗽、咯血、急性呼吸窘迫综合征、肾小球肾炎、严重的变态反应等，除骨痛、肌肉疼痛外，其他不良反应及并发症发生均较少，仅见于部分个案报告，整体耐受性较好[14-15]，本研究中也观察到常见不良反应主要表现为骨骼、肌肉疼痛，PEG-rhG-CSF组12例(24.49%)出现骨痛、肌肉疼痛。rhG-CSF组22例(43.13%)发生骨痛，不良反应发生率较低，2组间无统计学差异。
有前瞻性研究项目通过分析曾接受 PEG-rhG-CSF治疗的癌症患者，通过评估化疗相关的中性粒细胞减少的发生率以及安全性，对比研究发现接受 PEG-rhG-CSF治疗可缩短化疗周期，并能够降低中性粒细胞事件的发生率，也未发生新的安全问题[16-18]。
总体而言，在本研究中我们观察到，在造血干细胞移植后促进造血恢复的治疗中，PEG-rhG-CSF与普通rhG-CSF的治疗效果是相似的，不良反应发生率也是相似的，但PEG-rhG-CSF具有用药次数少的优势，提高了患者的耐受性，其血药浓度也更加稳定，有利于造血恢复。
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