叶玲，马雪影，王晓慧
严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）是高致病性病毒，可引发新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19），对公共卫生健康构成严重威胁。研究表明，SARS-CoV-2会对人体心血管系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统和生殖系统造成一定程度的损伤[1]。血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme-2，ACE-2）是SARS-CoV-2的功能性受体[2]。理论上，ACE-2高表达的器官更容易被感染[3]，而ACE-2受体在睾丸和卵巢中浓度均较高。已有研究表明感染SARS-CoV-2会对男性和女性的生殖功能产生影响[4]。然而，病毒攻击并不是损害器官功能的唯一途径，这种损害也可能是器官衰竭的系统反应或病毒感染引起的有害免疫反应的间接结果[1]。研究表明，SARS-CoV-2可通过病毒介导的直接破坏作用，或通过男性自身免疫睾丸炎或炎性介导血栓形式等途径导致精子生成受损[5]；
而且病毒直接破坏作用也会对女性卵母细胞的质量产生不利影响[1]。考虑到COVID-19大流行常态化情况，各个国家的社会经济发展状况、避孕措施多样性及辅助生殖技术的差异性，该流行病对生育率和生育趋势的影响可能有所不同，这就需要关注感染SARSCoV-2对人类生育的影响。现从生殖医学科、传染病学科的角度探讨SARS-CoV-2及其疫苗对人类生育的影响及其性传播、垂直传播和母婴传播的可能性。
研究表明，ACE-2受体广泛表达于女性子宫、卵巢、输卵管、阴道和胎盘[1]，肾素-血管紧张素-醛固酮系统参与了女性生殖过程，如卵泡发生、类固醇生成、卵母细胞成熟和排卵，血管紧张素1～7及其Mas受体（Mas receptor）和ACE-2在卵巢中的表达[1]。因此，感染SARS-CoV-2可能对卵巢颗粒细胞产生不利影响或干扰卵泡生长，从而影响卵母细胞质量[2]。抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）被认为是最敏感的卵巢储备标志物，可以在整个月经周期检测[6]。Ding等[7]研究显示，感染SARS-CoV-2的女性没有明显的月经周期变化，但血清AMH水平显著降低，睾酮和催乳素（testosterone/prolactin，T/PRL）比值显著升高，表明这类患者的卵巢储备功能显著降低。但Li等[8]研究了177例月经记录完整的确诊COVID-19的女性患者，发现患者雌二醇、孕酮和AMH水平没有明显改变，但有33例（18%）月经周期延长，5例（3%）月经周期缩短，12例（7%）月经周期紊乱。另有研究显示，感染SARS-CoV-2的女性黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平升高，提示其性腺机能减退[9]。此外，有学者在子宫内膜中也发现了ACE-2受体，提示该病毒可能干预胚胎着床或可能导致流产[1]。目前尚缺乏SARS-CoV-2对输卵管影响的证据，值得进一步探讨。
研究表明，与SARS-CoV-2大流行相关的压力和恐慌也可能导致月经不规律，并对卵母细胞质量产生不利影响，同时有压力和心理障碍的女性会出现性功能障碍[3]。另有研究发现，感染SARS-CoV-2女性的性生活频率和满意度有所下降[10]，但女性生殖系统受SARS-CoV-2感染影响的风险比男性小[2]，其原因需要进一步研究。同时，SARS-CoV-2感染对女性生育影响的病理生理因素和心理因素需要进一步研究。
有学者研究了6例并发睾丸炎和睾丸损伤的SARS-CoV-1感染者，发现这些患者存在生殖细胞数量减少、死亡，间质细胞浸润[11]。SARS-CoV-1感染对睾丸的损害通常会导致白细胞浸润、精子形成受损、大量生殖细胞破坏（在精管中很少或没有精子）、基底膜增厚、睾丸中巨噬细胞阳性染色，由于SARSCoV-1和SARS-CoV-2具有78%的基因同源性，并且属于同一科/属[12]，是否可以预测SARS-CoV-2也会产生这种影响还有待研究。有研究报道了12例感染SARS-CoV-2的男性死亡病例，通过尸检发现了明显的生殖细胞损伤，间质细胞数量减少和淋巴细胞炎症浸润[13]。推断感染SARS-CoV-2对男性生育能力可能产生不利影响。男性精子中有高浓度的ACE-2受体[14]，尤其是支持细胞和间质细胞[5]；
ACE-2高表达的支持细胞通过形成血睾屏障和调节睾丸环境来保护生殖细胞[15]。SARS-CoV-2除直接进入细胞或睾丸组织导致白细胞浸润外，还可感染支持细胞，通过与ACE-2结合破坏血睾屏障，导致睾丸炎；
感染SARS-CoV-2的细胞可能会影响间质细胞的功能和睾酮的产生，并直接损害精原细胞上皮；
最后，这些浸润的白细胞及其产生的炎性细胞因子可能在肾小管中激活自身免疫反应，生成自身抗体，这可能是自身免疫性炎症性睾丸炎的机制[5]。另一种机制是感染SARS-CoV-2导致严重的内皮损伤，引起微血管功能障碍和血管收缩、促凝状态、毛细血管微血栓形成和缺血，而血栓形成和缺血现象可能导致缺血性睾丸炎[1]。此外，SARS-CoV-2感染对于男性的生殖损伤不仅表现为睾丸炎，也有学者报道了SARSCoV-2感染相关的附睾炎[16]。
一项单中心研究比较了81例感染SARS-CoV-2的育龄男性和100例年龄匹配的健康男性，发现男性感染者血清LH升高，但睾酮与LH的比值以及卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）与LH的比值降低，提示SARS-CoV-2可能对精子生成产生不良影响[17]。另有研究发现SARS-CoV-2感染男性的睾酮水平下降[18]；
精子质量特别是精子数量和活力均下降[19]。此外，在感染SARS-CoV-2引起的发热期间，患者核心体温升高也可能对精子生成产生负面影响[1]。
此外，与SARS-CoV-2大流行相关的压力和恐慌也会对男性生育功能有影响，如Li等[3]研究发现感染SARS-CoV-2的男性心理应激导致下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱，从而对精子生成产生不良影响。目前关于SARS-CoV-2对男性生育能力的影响还需要更多的人群调查数据，以有利于临床实践和公共卫生事件的处理。
3.1 SARS-CoV-2与性传播有研究发现感染SARS-CoV-2的男性在急性感染期和恢复期的精液中均不存在SARS-CoV-2[20]。另有研究也发现，COVID-19恢复期男性精液中未检测到SARS-CoV-2，且ACE-2稀疏表达，提示ACE-2介导的SARS-CoV-2进入靶宿主细胞的可能性不大[3]。但Li等[21]研究38例SARS-CoV-2感染的男性患者精液，23例（60.5%）已实现临床康复，15例（39.5%）处于感染的急性期，精液检测结果有6例（15.8%）SARS-CoV-2阳性，其中感染急性期患者4例（26.7%，4/15），临床康复者中2例（8.7%，2/23）。Gacci等[22]回顾性研究210例COVID-19临床康复男性患者后也发现，精液检测阳性率（精液阳性患者和临床康复总患者的比值）仅为1.4%，低于58例SARS-CoV-2急性期男性感染患者的6.9%（精液阳性患者和急性感染期总患者的比值），提示随着患者康复，病毒可能会被逐渐清除。Vogels等[23]研究也表明，感染SARS-CoV-2 患者检测到的SARS-CoV-2可能存在于血液中，而不是睾丸组织中；
对于精液的阳性结果，也不能完全排除来自非精液来源的SARS-CoV-2感染可能性。但目前研究发现男性患者精液中存在SARS-CoV-2可能有感染他人的可能性，鉴于目前数据还没有表明这一观点，其长期影响仍有待研究。
3.2 SARS-CoV-2与垂直传播关于SARS-CoV-2从母亲垂直传播给胎儿的风险尚存在争议。目前尚无数据显示严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS） 和 中 东 呼 吸 综 合 征（Middle East respiratory syndrome，MERS）垂直传播的报告，但不能排除SARS-CoV-2存在垂直传播的可能性。Schwartz等[24]调查了38例感染SARS-CoV-2的妊娠晚期孕妇，没有发现任何垂直传播，胎盘逆转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）结果为阴性，没有孕产妇死亡记录。Chen等[25]研究了9例妊娠晚期感染SARSCoV-2的孕妇，在剖宫产时选择检测羊水、脐带血和新生儿喉部拭子样本发现SARS-CoV-2均为阴性，没有死亡的报告。
但也有研究证实了SARS-CoV-2在胎盘中存在，这表明了SARS-CoV-2可能出现了垂直传播[26]。有学者报道1例SARS-CoV-2阳性女性通过剖宫产出生的婴儿进行SARS-CoV-2的IgG和IgM检测均呈阳性[27]，因IgM不能通过胎盘进入胎儿体内，提示可能存在子宫内感染[27]。另有研究报道1例妊娠中期感染SARS-CoV-2的流产患者的胎盘SARS-CoV-2阳性，且胎盘组织学显示，在绒毛膜下间隙有中性粒细胞和单核细胞混合的炎症浸润，绒毛间纤维蛋白沉积非特异性增加，提示可能存在胎盘炎症[28]。另有学者研究11例患有中度至重度COVID-19的孕妇，分娩后11例胎盘或胎膜拭子中，有3例SARS-CoV-2阳性[29]。上述研究中，考虑到分娩时母亲和胎儿的液体和组织混合在一起，检测到的SARS-CoV-2的来源尚不清楚，来源可能是母体血液、羊水或胎膜和羊膜囊，对于那些经阴道分娩的婴儿，阴道分泌物也可能是感染的来源；
此外，研究还受到样本量小和随访时间短的限制，因此，SARS-CoV-2是否存在垂直传播，有待进一步数据支持。
3.3 SARS-CoV-2与母婴传播研究表明SARSCoV-2存在母婴传播的可能性。Centeno-Tablante等[30]观察了46对母婴的母乳样本，所有母亲SARSCoV-2检测呈阳性，但只有3名母亲的母乳样本经RT-PCR检测呈病毒颗粒阳性；
在母亲的母乳中含有病毒RNA颗粒但没有活病毒的3名婴儿中，有1名婴儿SARS-CoV-2检测呈阳性，但在该病例中没有报告婴儿喂养方式，不能确定婴儿是通过母乳感染SARS-CoV-2还是与其受感染母亲密切接触感染SARS-CoV-2。但也有学者在SARS-CoV-2感染母亲的母乳样本中未发现SARS-CoV-2[25]，认为只要采取正确的感染和控制措施，母乳喂养是安全的[31]。
综上，目前尚不清楚SARS-CoV-2是否存在性传播、垂直传播和母婴传播，以及这些传播途径是否局限于某些感染阶段，或取决于感染的严重程度。未来仍需要进行大规模数据研究，以便进一步的数据分析和更好的随访。
目前关于COVID-19 mRNA疫苗对人类生育能力影响的证据仍非常有限。研究表明，mRNA疫苗接种不影响精子参数，包括精子浓度、精液体积、精子活力、精子体积和可活动精子总数[32-33]。而与未接种疫苗的妇女相比，接种疫苗的女性，卵泡类固醇生成和卵母细胞质量的评估没有差异[34]。另有学者比较了36对健康夫妇接种疫苗前后的卵母细胞数、成熟卵母细胞数、受精率、优质胚胎（在第3天产生7个或7个以上的卵裂球，卵裂球大小相等，破碎率≤10%；
top quality embryos，TQE）、TQE/2PN比值及精液分析（精液体积、精子浓度、精子能动性的百分比），发现疫苗接种前后上述参数无差异[35]。总之，目前接种疫苗暂不会对女性或男性生殖系统造成不利影响。
SARS-CoV-2感染对人类生育能力有潜在的不利影响，年轻人群的生殖系统可能会出现内分泌紊乱、精子数量减少及不孕不育。虽然SARS-CoV-2感染对生育的影响程度还不清楚，但研究表明该病毒对男性生育能力的影响比女性更大。而感染SARSCoV-2对性传播、垂直传播及母婴传播的影响，结论尚不一致，还需进一步研究。目前研究尚未发现接种疫苗对人类生育能力有不利影响。考虑SARS-CoV-2是一种新型病毒，目前多数研究是观察性研究，且样本量小，未来还需大样本量数据分析进一步研究。
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