任威铭，战丽彬
1.南京中医药大学中医学院·中西医结合学院，江苏 南京 210023；
2.辽宁中医药大学中医药创新工程技术中心，辽宁 沈阳110847
随着社会经济发展和人们生活方式的改变，全球2型糖尿病患病率呈增长趋势，据《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》显示，至2017年我国糖尿病患病率已达11.2%[1]。地球上所有生物体均有维持自身生命活动的内在节律性，人类的生物节律主要表现为以24 h周期循环的昼夜节律，以及周节律、月节律、年节律等，主要由位于下丘脑视交叉上核的生物节律主时钟与周围组织细胞的分子生物钟同步共同调控，周期改变或睡眠-觉醒节律倒置可能会引起生物节律紊乱[2]。研究表明，昼夜节律紊乱是2型糖尿病的重要发病因素[3]，与此同时，2型糖尿病的发展也伴随着血糖、血压等生理指标的季节和昼夜节律紊乱，二者互为因果[4]。《2型糖尿病病证结合诊疗指南》[5]与相关临床研究[6]表明，阴虚证是其重要证型。由于患者阴气亏少，阳不入阴，出现五心烦热、盗汗、午后潮热、少寐等症状，在午后或夜晚较为明显，表现出节律紊乱的特点。但其形成机理与2型糖尿病节律紊乱的联系尚不明确。本研究采用文献研究方式，通过提取2型糖尿病节律紊乱的相关实验室指标，运用数据挖掘方法，分析不同指标的相关性，挖掘不同指标组合的隐含关系，探讨2型糖尿病节律相关指标与阴虚证症状的可能内在联系，为探索2型糖尿病阴虚证节律变化本质提供一定理论依据。
1.1 文献来源与检索策略
检索PubMed、MEDLINE、中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（维普网）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM），分别采用“All fields”和“主题”进行精确检索，检索时段为建库至2021年3月31日。英文检索词为“type 2 diabetes”“diabetes”“biological rhythms”“rhythms”，检索式为：((diabetes[MeSH Terms]) OR(type 2 diabetes mellitus[MeSH Terms]) OR (NIDDM[MeSH Terms])) AND ((biological rhythms[MeSH Terms]) OR (biorhythm[MeSH Terms]) OR (Circadian rhythm[MeSH Terms]))；
中文检索词为“2型糖尿病”“糖尿病”“生物节律”，检索式为：（主题：2型糖尿病）OR（主题：糖尿病）AND（主题：生物节律）。
1.2 纳入标准
①与生物节律有关的2型糖尿病的临床研究，主要为检测2型糖尿病本身指标出现生物节律变化的研究；
②包括在2型糖尿病疾病状态下，时间因素与诊断、治疗、预防、用药及护理等关联的相关内容。
1.3 排除标准
①有关2型糖尿病与生物节律的基础研究、综述；
②疾病状态为1型糖尿病或代谢综合征或2型糖尿病相关并发症；
③单独论述时间因素或医学活动；
④重复发表或与主题无关的文献。
1.4 文献知识库的建立
①阅读题目及摘要，按纳入和排除标准初步筛选合格文献；
②确定纳入文献，进行资料提取，包括标题、作者、文献来源、发表时间等，提取研究内容基本信息，如疾病名称、检测指标等。
1.5 数据转换及数据集建立
对收集的资料进行标准化处理，根据具体情况对实验室指标进行合并、分类或删除，并对复杂描述进行删繁和统一，减少或排除各类因素对分析结果影响。使用Excel15.19.1将文本数据转换为数字变量以符合数据挖掘和统计分析的要求，赋值0和1。
1.6 统计学方法
1.6.1 频数分析
频数分析可用于查看数据的基本分布形态情况，用以分析2型糖尿病与生物节律相关文献中的高频次实验室指标。
1.6.2 相关性分析
对提取的2 型糖尿病生物节律紊乱指标进行Spearman相关性分析，将赋值文本导入SPSS25.0进行描述统计，使用R Studio 3.5.1的Hmisc安装包计算相关系数（r），P<0.05表示差异有统计学意义。
1.6.3 因子分析
因子分析法可从研究指标相关矩阵内部的依赖关系出发，把一些信息重叠、具有错综复杂关系的变量归结为少数几个不相关的综合因子，即公因子。根据原始指标与各公因子间的关系及因子得分对原始值进行分析。本研究采用SPSS25.0软件因子分析模块，对糖尿病节律紊乱的指标进行分析，将原始值标准化处理后进行降维分析，采用KMO和巴特利特球形度检验，提取特征值>2的数据，根据因子载荷的绝对值获得潜在关联的核心指标，以发掘2型糖尿病生物节律的内在病理变化。
2.1 文献检索结果
共检索到相关文献4 063篇，筛选得到与2型糖尿病和生物节律相关的临床研究文献281篇。选取论述2型糖尿病本身生物节律表现的文献146篇，其中英文文献94篇，中文文献52篇。
首次报道2 型糖尿病发生生物节律紊乱内容为1972 年，Diurnal variation in oral glucose tolerance:blood sugar and plasma insulin levels morning，afternoon，and evening[7]，该研究论述了口服葡萄糖耐量的昼夜变化：早晨、下午和晚上的血糖和血浆胰岛素水平。之后相关研究逐年增多。
2.2 2型糖尿病生物节律指标分布
将提取的指标名称进行规范化、统一化、归类处理，在保证原意不变的情况下进行规范表述。经规范及剔除重复性指标后，共采用68个评价2型糖尿病生物节律紊乱指标，以功能属性为依据，将收集的评价指标从生命体征、理化检测及基因与蛋白表达分为3个域进行归类，见图1。
图1 评价2型糖尿病生物节律紊乱指标的指标域
2.3 指标频次分析
频次≥5的评价指标依次为：24 h动态血压、糖化血红蛋白、空腹血糖、昼夜血压、尿白蛋白、心率变异性、血清皮质醇、胰岛素抵抗、夜间血压、餐后血糖、唾液皮质醇、胆固醇、胰岛素、腰围、心率、褪黑素、生物钟基因表达、临床血压、同型半胱氨酸、体质量、连续血糖监测、家庭血压、三酰甘油。指标频次分布见表1。
表1 评价2型糖尿病生物节律紊乱指标频次分布
2.4 2型糖尿病与季节节律
在季节节律文献中讨论空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂、25羟维生素D、血压、门诊量和发病率与季节的关系。研究发现，在冬季或极寒温度下，空腹血糖水平升高[8-10]、糖化血红蛋白升高[11-17]、血压升高[18-19]，低血糖事件发生更为频繁[20-21]，25 羟维生素D含量最低[22]，血脂含量升高[23]；
而在夏季或炎热温度下，上述指标则呈相反趋势，但出生时间在夏季表现出较高患病率[20，24]。
2.5 2型糖尿病与昼夜节律
在昼夜节律文献中对空腹血糖、糖化血红蛋白、血糖变异性、昼夜血压、血压变异性、血脂等指标进行相关性分析和因子分析。
2.5.1 2型糖尿病节律紊乱指标相关性分析
r<0.3为弱相关，0.3≤r<0.7为中等相关，r≥0.7为强相关，2型糖尿病节律紊乱中等及强相关指标见表2。
表2 2型糖尿病节律紊乱中等相关及强相关指标
结果显示，2型糖尿病节律紊乱指标之间密切相关。糖代谢相关指标中，空腹血糖与餐后血糖、糖化血红蛋白呈正相关，但与24 h动态血压呈负相关，空腹血糖越高，24 h动态血压波动的节律性越不明显[25]。血糖节律波动异常时，胰高血糖素的升高和抵抗素的升高也更加明显。糖代谢与脂代谢的紊乱加重可相互影响，促进疾病进展[26]。血糖节律波动异常可导致褪黑素、血清皮质醇、抵抗素、促肾上腺皮质激素分泌节律紊乱。脂代谢相关指标中，体质量的异常与脂质合成和代谢异常及胰岛素抵抗呈正相关，且与全身慢性炎症的发生、内分泌激素分泌紊乱关联度高。肥胖使体质量增加可降低2型糖尿病患者体内节律波动幅度[27]。体温波动与心率异常高相关，2型糖尿病自主神经功能紊乱可导致夜间体温升高幅度降低[28]。血压变化有关指标中，血压节律紊乱与内皮功能、心功能等密不可分。研究表明，2型糖尿病患者可能在血管并发症之前出现夜间血压升高[29]，还可出现自主神经功能紊乱表现，其特点为心率变异性增加，夜间血压下降幅度降低，呈现“非杓型血压”[30]。睡眠-觉醒节律紊乱与血清皮质醇、褪黑素等血浆激素及胰岛β细胞功能、葡萄糖耐量、氧化应激相关指标呈正相关。表明2型糖尿病患者存在严重的睡眠-觉醒节律紊乱，且这种睡眠模式改变影响血糖及氧化应激等多方面生理过程。本研究纳入涉及生物节律基因层面的临床研究较少，推测原因为进行生物节律的研究所需临床样本制备较为复杂，需多时间点测量，组织样本提取难度较大，患者依从性较差。
2.5.2 2型糖尿病节律紊乱指标因子分析
将文献中出现2型糖尿病节律紊乱指标共68个成分采用因子分析法，通过最大方差法旋转，并经过迭代25次后，根据方差结果以载荷平方和>2为标准选取公因子，共11个公因子，累计贡献率为47.07%，分别设为Factor1～Factor11（详见本文OSID码）。分析上述公因子中指标的因子载荷值，选取每个公因子中因子载荷值>0.3的指标（见表3），并将因子载荷值≥0.5的指标作为对2型糖尿病生物节律高贡献度指标，拟定为可用于判定2型糖尿病生物节律紊乱的关键指标。各因子对2型糖尿病生物节律紊乱的贡献度碎石图见本文OSID码。
表3 2型糖尿病生物节律相关指标因子分析及因子载荷值
Factor1以脂质代谢和胰岛素抵抗指标为主。胰岛β细胞功能降低，胰岛素分泌功能减弱，昼夜葡萄糖耐量降低，胰岛素抵抗可导致肥胖，体质量指数、腰围增加。此外，25羟维生素D反映机体维生素D基本储备状态，其血清浓度随昼夜光照变化发生节律性改变[31]。当其浓度昼夜节律紊乱或维生素D缺乏，反映自主神经活动异常，可作为糖尿病周围神经病变的独立危险因素[32]。
Factor2以内分泌激素及骨代谢紊乱为主。胰高血糖素样肽1、2可通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、交感和副交感神经系统调控神经内分泌功能，促进皮质醇、儿茶酚胺、乙酰胆碱等激素分泌增加[33]，也可激活交感神经，升高血压，增加心率。下丘脑视交叉上核（SCN）区域可通过调控精氨酸加压素（AVP）和血管活性肠肽（VIP）等神经递质协同调节周围神经组织节律性[34]。而2型糖尿病患者SCN表达AVP和VIP的神经元减少，对AVP 免疫反应性相对强度降低，SCN对周围神经节律活动的调控减弱[35]。
Factor3 表明，血糖升高与自主神经功能紊乱和HPA轴调控失常有关。血糖控制不佳可造成海马、下丘脑结构与功能损害，引起HPA轴功能亢进、高皮质醇血症、促肾上腺皮质激素升高等；
此外，HPA轴分泌功能紊乱可能由自主神经功能失调导致[36]。Chiodini等[37]研究表明，副交感神经病变患者早晨8时血清皮质醇、促肾上腺皮质激素浓度及24 h尿游离皮质醇浓度偏高，表明交感神经不受其抑制后，使HPA轴活性增强。
Factor4反映糖脂代谢、胰岛β功能损伤。2型糖尿病血糖节律出现餐后血糖异常升高，伴有C肽和胰高血糖素升高。而胰岛β细胞分泌C肽以提示胰岛素抵抗，餐后2 h C肽与空腹C肽比值降低是心率变异性相关指标降低的危险因素，表明胰岛素抵抗可能是自主神经病变原因[38]。
Factor5反映内源性葡萄糖生成与氧化应激、睡眠相关。2型糖尿病存在严重睡眠时型改变和睡眠障碍，夜间血清褪黑素水平下降加剧氧化应激[39]。
Factor6、7和9反映血压等心血管功能与肾功能指标。糖尿病患者存在心率及血压变异，以昼夜血压差值降低、夜间血压下降幅度减低的“非杓型血压”为主[40]，交感神经活性增加可能是昼夜节律紊乱致血压升高的机制。这也可能是导致肌酐和肾小球滤过率升高等肾功能损伤有关的原因[41]。
Factor8反映血糖节律和氧化应激水平。餐后血糖波动幅度越大，氧化应激反应越严重[42]。
Factor10和11表明2型糖尿病的炎症反应导致血管硬化病变。昼夜节律紊乱可使促炎标志物增加、交感神经激活和内皮功能障碍[43]。不同因子的指标组合具有不同侧重性，说明不同文献中指标检测不同，也提示2型糖尿病的生物节律紊乱涉及多个系统紊乱。
2型糖尿病的生物节律紊乱主要表现在血糖、血压、激素分泌等方面，主要指标变化情况详见本文OSID码。血糖是反映2型糖尿病节律紊乱的重要指标，包括空腹血糖、糖化血红蛋白、餐后血糖、夜间血糖等。2型糖尿病患者可出现以餐后血糖剧烈升高、夜间严重低血糖为主的血糖变异性特征[44]，而血糖变异性大的患者自主神经损害更为严重，表现为交感神经和迷走神经张力均降低，迷走神经受损，交感神经兴奋增加[45]。其次，血压也反映2型糖尿病节律紊乱。以24 h动态血压、昼夜血压为重要监测指标，主要表现为血压的“非杓型改变”，即夜间血压下降程度降低[46]。有学者将血糖与24 h动态血压的波动情况进行相关性分析，发现血糖波动较大的2型糖尿病患者非杓型血压占比较高[47]，可能与自主神经功能受损相关[48]。此外，大量文献涉及激素分泌节律紊乱，以褪黑素、儿茶酚胺、皮质醇、胰岛素、胰高血糖素样肽1等为主。动态监测褪黑素是诊断节律紊乱的金标准[49]，而2型糖尿病患者血浆褪黑素水平降低，以肥胖患者更为明显[50]，其夜间分泌降低会促使糖化血红蛋白水平升高[51]，且褪黑素受体风险等位基因突变也可导致空腹血糖升高[52]。2型糖尿病患者尿儿茶酚胺水平显著降低[53]，儿茶酚胺可由自主神经系统调控，包含去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺激素[54]，这些激素水平的节律紊乱均反映自主神经调控内分泌功能失常。既往研究表明，2型糖尿病的主要病理变化是胰岛素抵抗，与自主神经功能紊乱密切关联。交感神经系统调节肝葡萄糖的产生和外周组织中的葡萄糖摄取，胰岛素抵抗可能导致自主神经功能障碍，随着葡萄糖代谢障碍的恶化而增加，交感神经过度活跃与胰岛素抵抗指数等级相关，两者的夜间关联更为明显[55]。提示2型糖尿病在昼夜节律紊乱上的可能机制。这种紊乱可通过神经-内分泌系统影响血糖、血压、激素分泌等节律，还可因运动、焦虑及情绪等因素导致交感神经兴奋性增强而表现出心动过速、血管舒张、汗液分泌增多、失眠及体温升高等症状[56]。
中医学对生物节律的认识早在《黄帝内经》中就有提及。《素问·金匮真言论篇》认为：“平旦至日中，天之阳，阳中之阳也；
日中至黄昏，天之阳，阳中之阴也；
合夜至鸡鸣，天之阴，阴中之阴也；
鸡鸣至平旦，天之阴，阴中之阳也。”阴阳各有其运行时间，从日中至夜晚，阳气渐弱，阴气渐盛。2型糖尿病属中医学“消渴”范畴，具有“五脏脆”的病理特点，脏腑娇嫩，易受邪气侵袭。从中医病机而言，各种因素导致胃肠热结，热盛灼伤阴液，出现燥热伤阴，并随着病情发展，阴损及阳，阳气衰微，阴阳两虚，严重影响人体阴阳运行。有中医学者从时间医学角度研究糖尿病发病机制[57]。曾妙玲等[58]认为，糖尿病肾病患者肾阴亏虚，甚则阴阳两虚，可出现生物节律紊乱。衡先培认为，老年糖尿病患者脏腑更为脆弱，在燥热阴伤基础上，五脏受累，更易表现出夜间咳嗽的特点[59]。吴优[48]发现，糖尿病阴虚火旺证患者有自主神经功能紊乱表现。从临床症状方面，2型糖尿病阴虚证常表现出午后潮热、烦躁不安、盗汗、失眠等症状，多与体温、情绪、汗腺分泌、睡眠-觉醒等生理现象的节律失常有关。研究表明，阴虚证患者普遍存在自主神经功能受损[60]，HPA 轴或交感-肾上腺髓质系统活动增加[61]，环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷比值升高，物质能量代谢增加等病理变化，为以上现象的发生做出解释。自主神经的昼夜兴奋与抑制影响着人体血糖、血压、激素分泌、各种体征等节律变化，也可能是2型糖尿病与阴虚证的共同机制之一。同时，生物钟分子机制也影响着自主神经系统和内分泌系统等昼夜活动，因此，笔者将2型糖尿病-昼夜节律-自主神经功能与阴虚证相联系，以期探讨2型糖尿病阴虚证的内在病机。
综上所述，本研究使用频数统计、相关性分析和因子分析对2型糖尿病节律紊乱文献进行分析，提取节律紊乱的指标，发现中等相关和强相关指标，并发掘文献中关联性较强的指标组合。结果显示，2型糖尿病存在血糖、糖化血红蛋白、胰岛素、胰高血糖素等特征指标变化，以及血压、体温等生命体征节律异常，在心功能、肾功能、内分泌激素、睡眠-觉醒等方面存在节律紊乱现象，血糖节律紊乱与脂代谢、氧化应激、睡眠-觉醒、HPA轴节律紊乱密切相关，血压节律紊乱与心功能、肾功能相关，2型糖尿病的生物节律紊乱表现在各个系统中。阴虚证的症状与自主神经功能紊乱密切相关，故推测自主神经功能紊乱可能是造成2型糖尿病阴虚证节律紊乱症状表现的内在原因。这为2型糖尿病阴虚证节律变化表现的本质提供初步思路，自主神经功能紊乱与2型糖尿病阴虚证节律变化的因果关系仍有待临床及基础研究进一步发掘和验证。
本研究尚存在局限性。首先，关于糖尿病节律紊乱的文献存在一定散在性，文献侧重点不同，提取指标较为分散，给研究带来一定困难。其次，2型糖尿病节律性指标的监测存在一定难度，需对患者进行长时间随访并在一天中多次检测理化指标，患者依从性较差，大量研究针对操作简单且无创的血压节律指标监测，对本研究结果产生一定偏倚。此外，在数据处理及可视化方面仍需进一步提高，可将人工智能技术与传统文献研究相融合，缩短文献筛选时间，提高信息提取精度，深度挖掘信息内涵，从而提高文献资料在临床科研中的支持作用。本文仅对现有文献进行统计分析综合，还需进一步进行临床与动物实验验证。
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