张川，冉凤林，顾凌寒，刘悦 ，田攀文，李为民
(1.四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心，成都 610041；
2.四川大学华西第二医院出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 610041；
3.四川大学华西药学院，成都 610041；
4.四川大学华西医院呼吸与危重症医学科，成都 610041)
肺癌是全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤。2020年全球癌症死亡病例996万例，其中肺癌死亡180万例，位居癌症死亡人数第一位[1]。根据GLOBOCAN 2020年中国数据，中国肺癌新发病例数约占所有癌症17.9%，是男性最常见、女性第二常见的癌症，且死亡率占所有癌症死亡率的27.3%，是中国癌症死亡的主要原因[1-3]。按照病理组织学分类，肺癌分为小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，分别约占所有肺癌的15%和85%[4]。由于NSCLC早期诊断率较低，约17.6%的NSCLC确诊时已在ⅢB期，约40%已在Ⅳ期[5]，5年生存率仅为16%[6]。传统含铂双药作为驱动基因突变阴性晚期NSCLC的治疗方案，中位总生存期不到1年，疗效亟待提高[7]。
近年来，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)在肿瘤治疗领域取得了突破性进展[8]。多项研究显示ICIs治疗 NSCLC的有效性和安全性均优于传统化疗[9-10]。阿替利珠单抗又称T药，对PD-L1具有高亲和力和特异性，能够阻断肿瘤细胞PD-L1与T细胞PD-1的结合，从而避免肿瘤细胞产生免疫逃逸。2016年阿替利珠单抗获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的二线治疗。2017年，基于POPLAR[11]试验和OAK[12]试验，美国FDA批准阿替利珠单抗用于铂类化疗进展后的NSCLC。2020年，基于IMpower110试验[13]，阿替利珠单抗单药被批准作为PD-L1高表达转移性NSCLC患者的一线治疗。阿替利珠单抗作为一种较新的癌症治疗方案，治疗费用高，经济性有较大争议。现已有多篇基于中国卫生角度，阿替利珠单抗单药一线治疗Ⅳ期无驱动基因NSCLC的经济学研究[14-15]。但尚缺乏阿替利珠单抗二线治疗NSCLC的经济学研究。本研究基于Markov模型探索阿替利珠单抗二线治疗NSCLC的成本效用，为阿替利珠单抗用于治疗NSCLC提供基于中国卫生视角的经济学评价依据。
1.1资料来源 本研究参考数据来源于阿替利珠单抗对比多西他赛二线治疗NSCLC的III期临床试验(OAK试验)[12]。OAK试验是临床III期、开放、多中心随机对照试验，在全球31个国家的194个医疗中心进行。OAK试验的患者纳入标准为：①局部晚期或转移性NSCLC(根据第7版UICC/AICC分期)；
②曾接受1或2次化疗治疗，铂为基础的化疗>1次；
③EGFR突变或ALK基因融合阳性的患者接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗；
④美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体能状况评分基线值为0或1。排除标准为：①既往使用过多西他赛和免疫抑制治疗的患者；
②患有自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病等。
1.2治疗方案 试验组患者使用阿替利珠单抗每3周静脉注射1200 mg；
对照组患者使用多西他赛每3周静脉注射75 mg·(m2)-1。所有药品在每周期的第一天给药。根据中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)NSCLC诊疗指南[11]及OAK临床试验[10]，患者治疗至疾病进展或不可接受的不良反应需更换药物。试验组疾病进展后使用多西他赛治疗；
对照组疾病进展后使用纳武利尤单抗3 mg·kg-1治疗，每2周一次。
1.3模型构建 使用Treeage Pro 2021软件建立Markov模型，模型包括疾病无进展、疾病进展和死亡3个状态。模型中所有患者进入模型时均处于无进展生存期，并可在健康状态间进行转换。模型周期为3周，模拟120周期，模型终止时，95%以上患者已进入死亡状态，模型采用半周期校正。依据《中国药物经济学评价指南(2020)》[16]，成本和效用采用每年5%的贴现率。将2019年3倍中国人均国内生产总值(gross domestic product，GDP)212 676元作为意愿支付阈值(willing-to-pay，WTP)来确定有经济性的方案。
表1 拟合曲线与原始曲线的中位生存(进展)时间比较Tab.1 Comparison of median survival (progression) time between fitted curve and original curve月
表2 不同参数分布的拟合结果 Tab.2 AIC and BIC in each survival curve
表3 Log-normal参数值 Tab.3 λ and γ in Log-normal distribution
1.5成本和效用值数据 本研究基于卫生体系角度，仅考虑直接医疗成本，贴现至2019年，包括药物成本、住院费用及实验室检查成本、不良反应成本。参考四川省某三甲医院2019年相应治疗方案费用及相关文献数据。药物成本根据实际情况进行换算，等于药物单价乘以药物使用数量，根据OAK试验及国内CSCO的NSCLC临床指南推荐，阿替利珠单抗每3周静脉注射1200 mg1次；
多西他赛推荐使用剂量为每3周75 mg·(m2)-11次。则每例患者在一个治疗循环中使用的多西他赛药物总量为120 mg[75 mg·(m2)-1×1.6 m2]。住院成本为住院单日平均费用乘以住院天数，住院天数应在实际用药治疗天数上加2 d检查时间，因阿替利珠单抗和多西他赛规定使用时间为1 d，所以常规住院时间为3 d。其他药品成本为患者在化疗期间配合使用的溶剂和止吐药物等。实验室检查成本包括每次入院的检查费用之和，主要内容包括CT检查、肿瘤标志物检查、血常规、生化检查等。因Ⅰ或Ⅱ级不良反应对患者身体健康影响较小，本研究不良反应成本主要考虑发生率≥4%的Ⅲ或Ⅳ级不良反应，具体数据来源于OAK临床试验[12]，具体模型参数及分布见表4。
表4 模型参数及分布 Tab.4 Medel parameters，range and distribution
本研究采用的健康效用值是2018年中国学者通过使用欧洲五维健康量表(Euro-Qol-5dimensions，EQ-5D)对中国晚期NSCLC患者测量分析得到。疾病无进展期为0.768，疾病进展期为0.703，死亡为0[18]。
1.6敏感性分析 为验证参数的不确定性对模型结果的影响，本研究根据参数范围及其分布特征进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析。单因素敏感性分析的结果用飓风图呈现；
概率敏感性分析应用蒙特卡洛模拟，重复抽样1 000次，其结果用成本-效果散点图和成本-效果可接受曲线呈现。
2.1成本-效用分析结果 使用Markov模型模拟阿替利珠单抗和多西他赛二线治疗晚期NSCLC，试验组阿替利珠单抗需要花费493 645.27元获得1.19质量调整生命(quality-adjusted life-years，QALY)；
对照组多西他赛需要花费348 396.96元获得0.83 QALY，阿替利珠单抗较多西他赛多花费145 248.30元能获得0.36 QALY，增量成本效用比(incremental cost effectiveness ratio，ICER)每QALY为406 990.57元，与我国3倍人均GDP(WTP)212 676元比较，阿替利珠单抗不具有经济性。
2.2敏感性分析
2.2.1单因素敏感性分析 根据模型参数的上下限范围进行单因素敏感性分析，结果显示对成本效用影响最大的5个参数依次是阿替利珠单抗单价、三线用药纳武利尤单抗单价、进展后的效用值、贴现值和疾病无进展的效用值。当阿替利珠单抗价格减少到26 674元时，可能具有成本-效用。单因素敏感性分析结果见图1。
图1 单因素敏感性分析旋风图 Fig.1 Tornado diagram of 1-way sensitivity analysis
2.2.2概率敏感性分析结果 根据1 000次蒙特卡洛模拟绘制成本-效果散点图及成本-效果可接受曲线，结果见图2和图3。由成本-效果散点图可以看出，绝大部分散点均处于坐标轴的第一象限，提示阿替利珠单抗可以带来更多的QALYs，但同时成本更高；
由成本-效果可接受曲线可以看出，当WTP在212 676元时，阿替利珠单抗相比多西他赛具有成本-效用优势的概率为21.5%，当WTP增加到425 352元时，阿替利珠单抗相较多西他赛具有成本-效用优势的概率为53%。
图2 成本-效果散点图 Fig.2 Cost-effectiveness scatter chart
图3 成本可接受曲线 Fig.3 CE acceptability curve
阿替利珠单抗与其他PD-1/PD-L1抑制剂不同，除了可抑制免疫细胞上的PD-1和PD-L1结合，还可阻断PD-L1和B7-1(CD80)的结合，可能会进一步增强引发免疫反应的能力。在Ⅲ期OAK试验中，RITTMEYER等[12]评估了阿替利珠单抗二线治疗非小细胞肺癌的作用。在ITT分析中，使用阿替利珠单抗的总生存期明显长于多西他赛[13.8个月，95%CI(11.8，15.7)vs9.6个月，95%CI(8.6，11.2)；
HR=0.73，95%CI(0.62，0.87)，P=0.000 3]。阿替利珠单抗组无进展生存期[2.8 个月，95%CI(2.6，3.0)]和多西他赛组[4个月，95%CI(3.3，4.2)]相似。此外，与治疗有关的Ⅲ或Ⅳ级不良事件，阿替利珠单抗组发生率明显低于多西他赛组[90/609(14.8%)，247/578(42.7%)]。本研究参考OAK研究结果、文献数据以及某三甲医院数据，评价了阿替利珠单抗案对比多西他赛二线治疗NSCLC的经济性，结果表明，在晚期NSCLC的二线治疗中，阿替利珠单抗比多西他赛更昂贵但更有效，ICER每QALY为406 990.57元，与我国3倍人均GDP 212 676元相比较，阿替利珠单抗不具有经济性。敏感性分析结果显示阿替利珠单抗单价、三线用药纳武利尤单抗单价、进展后的效用值、贴现值和疾病无进展的效用值是影响结果的关键因素。在现有价格下，阿替利珠单抗相较多西他赛具有成本-效用优势的概率低，当阿替利珠单抗价格减少到26 674元时，可能具有经济性。
MARINE等[19]和ONDHIA等[20]的研究结果显示，阿替利珠单抗优于多西他赛和纳武利尤单抗，其中加拿大结果显示增量成本效用比为$142 074/QALY；
法国研究结果显示，增量成本效用比为104 835/QALY。不同国家经济发展水平、医疗水平不同而导致结果不同，但均显示阿替利珠单抗作为二线治疗不具有成本效用。为满足广大患者的治疗需要，医药企业可以考虑对阿替利珠单抗进行适当的降价或提供合适的赠药政策。
本文通过建立Markov模型模拟晚期NSCLC患者疾病进展，方法可靠，但是存在一定的不足。虽然Markov模型常用于肿瘤患者的疾病进展模拟，但是MARINE等[19]和ONDHIA等[20]的研究采用的是分区生存模型，相较于Markov模型，分区生存模型无需计算转移概率，可避免因为计算动态转移概率而产生误差。但是通过敏感性分析得出该模型是稳定的，且所得结果和国外研究相同。本研究以中国卫生体系为研究角度，采用的成本、效用值都来源于国内的相关数据，因此本研究所得结果可用于中国的临床决策。三线药物选择了纳武利尤单抗，但并不是所有化疗失败后的患者都会选择纳武利尤单抗进行治疗。在阈值的选择上，由于中国经济发展不平衡，不同地区GDP差异可能较大，所以WTP在不同地区可能不同，结果需再根据患者所在地区，经济条件重新评估。另外不同地区的药物、医院成本可能存在差异，临床决策方案选择应当遵循当地实际情况进行。
综上所述，以中国卫生体系为研究角度，阿替利珠单抗对比多西他赛治疗进展后的NSCLC在我国现有经济水平下不具有成本-效用优势。建议阿替利珠单抗进行适当降价或提供合适的赠药政策改善经济性。
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