王靖波崔宏伟 于蕾 李国华 吕新亮
1内蒙古医科大学，呼和浩特 010110；
2内蒙古自治区肿瘤医院科研部，呼和浩特 010020；
3内蒙古自治区中医医院药剂科，呼和浩特 010010；
4内蒙古自治区中医医院风湿免疫科，呼和浩特 010010
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是慢性自身免疫性疾病，指免疫系统对正常关节组织进行错误攻击，是一种以多对称、多关节炎为主要表现，以慢性滑膜炎为主要特征的临床疾病［1］。近年来，RA的发病率和患病率有逐年上升的趋势，其致残率随病程的延长而增加，严重影响患者生活质量。据调查，RA的全球患病率为1.00%，我国的RA患病率为0.42%，女性的患病率约是男性患病率的3倍［2］。虽然任何年龄都有可能发生RA，但其发病高峰在45～54岁。目前，RA的治疗方法包括药物治疗、辅助治疗以及手术治疗。辅助治疗涵盖康复、物理治疗与功能锻炼等，可改善关节功能，预防关节畸形；
手术治疗包括关节置换术、颈椎融合术等，适用于晚期骨破坏严重的患者；
而RA的药物治疗主要有改善病情抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）、非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、生物制剂、和植物制剂。目前的治疗方法对于RA的治疗起到较好的作用，其中免疫抑制剂在RA的治疗中担任重要角色，可以有效延缓RA疾病进一步发展，降低自身抗体的免疫反应。
1、RA病理表现
RA的基本病理表现为滑膜的炎性渗出和异常增生，会导致关节疼痛肿胀、压痛和晨僵，以双手近端指间关节、掌指关节、腕、膝、踝、足等关节为主，若不及时治疗，RA后期会出现类风湿结节、关节软骨破坏、纤维性骨强直等，最终导致关节畸形和功能丧失［3］，见图1。
图1 类风湿关节炎病理表现
2、RA的病因病机
在现代医学中，RA这一病名源自英国医生加罗德，并在1941年由美国正式开始使用。目前RA的病因尚不明确，多认为与自身免疫、遗传因素、环境因素、感染因素、吸烟、性激素等密切相关。其发病机制十分复杂，临床上对此病机制尚处于研究阶段，推测其可能与以下几点有关。⑴免疫细胞（例如滑膜巨噬细胞、淋巴T/B细胞、中性粒细胞等）：当RA发生时，免疫细胞会产生大量致炎因子，促使骨质破坏和关节损伤，如Th17、Th1细胞分泌的白细胞介素（IL）-17、IL-2、干扰素-γ（INF-γ）具有很强的致炎作用，IL-17可产生抑制骨保护素，IL-17和INF-γ可诱导破骨细胞产生，从而引起软骨破坏和骨侵蚀［4-5］。⑵自身抗原：RA的特征是先天免疫紊乱，针对“自我”抗原的适应性免疫反应，即患者体内自身抗原驱动发生抗体反应，引起T细胞异常活化，其抗原一类是与关节相关，另一类则是与关节不相关的蛋白，但经研究证实，瓜氨酸化蛋白经提呈后，被免疫系统识别与相应的自身抗体结合后，可促进炎性进展，最终会导致滑膜炎症和关节组织破坏［6］。⑶细胞因子：免疫细胞会产生多种细胞因子，如IL、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、IFN等。有研究认为TNF-α、IL-1等促炎性细胞因子与IL-4、IL-10等抗炎性细胞因子相互影响，形成复杂的细胞因子网络，其平衡紊乱与RA的发病相关［7］。⑷肠道菌群：最近的研究发现，肠道微生物群及肠道代谢产物的改变会影响宿主的免疫应答，从而打破免疫稳态，促进RA的发生发展［8］。
在半个多世纪前，从动物体内分离出可的松后，发现其对风湿性关节炎有一定的治疗作用，自此免疫抑制剂开始逐渐应用到临床治疗中。免疫抑制剂是一大类可以对机体的异常免疫反应具有抑制作用的药物，通过抑制、杀伤与免疫相关细胞（T细胞、B细胞、巨噬细胞等）的增殖和功能来降低抗体免疫反应，对延缓RA病情的发展和恶化方面有重要作用［9-10］。根据其作用机制，分为选择性免疫抑制剂（包括T细胞选择性抑制剂、细胞因子及其拮抗剂、CD分子单克隆抗体、JAK激酶抑制剂）和非选择性抑制剂（包括糖皮质激素、烷化剂、抗代谢药、中药提取物）两大类，见图2。
图2 免疫抑制剂的分类
1、选择性免疫抑制剂
1.1、T细胞选择性抑制剂这一类的代表药物有环孢素A、FK506、霉酚酸酯等，可以对T细胞相关功能有选择性的抑制作用，避免了非选择性抑制造成的免疫失衡［11］。环孢素A是从土壤真菌代谢产物中提取出的环状多肽化合物，具有强效免疫抑制作用，在钙离子的协同下抑制神经钙蛋白磷酸化，进而抑制T细胞的增殖以及其表面的活化分子的产生［12］。环孢素作为改善病情抗风湿药，通常用于治疗RA活动期或难治性患者以及常规疗法效果太差的RA。经研究证实环孢素的临床疗效和不良反应与其剂量相关，使用小剂量的环孢素，其不良反应明显降低，故而因患者的个体差异，在有效的血药浓度下，剂量宜个体化。
FK506别名他克莫司（tacrolimus，TAC），是从发酵产物中发现的圆环状大环内酯类化合物，可以抑制T淋巴细胞的活化及细胞介导的免疫应答，通过与细胞性FK506结合蛋白（FKBP）结合形成复合物，来抑制钙调神经磷酸酶的活性，进而抑制T细胞信号转导和IL-2转录，具有强免疫抑制特性，较环孢素A强10～100倍，不良反应和环孢素A类似，且可经由剂量降低而改善［13］。有研究认为，TAC单药或联合甲氨蝶呤、激素时，对于难治性类风湿关节炎（refractory rheumatoid arthritis，RRA）取得了良好效果，病情活动的各项指标均得到改善，且不良反应小，是治疗RRA的一种新方案［14］。
霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）别称吗替麦考酚酯（进口：骁悉CellCept；
国产：赛可平、川抗等），是霉酚酸的酯类衍生物（霉酚酸吗啉乙酯），对淋巴T、B细胞有高度的选择性抑制作用，MMF可快速水解为活性代谢产物霉酚酸，来抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的活性，阻断嘌呤的从头合成途径，从而抑制T、B细胞的增殖［15］。MMF单药具有较强的抗炎镇痛作用，若联合使用他克莫司、环磷酰胺、糖皮质激素后疗效更好，且具有较高的安全性，其不良反应小且发生率较低，并无明显肝肾毒性，需要注意的是其具有遗传毒性，使畸形和流产的风险增加，孕妇及备孕者不宜使用［16］。
1.2、细胞因子及其拮抗剂肿瘤坏死因子拮抗剂（tumor necrosis factor inhibitor，TNFi）属于生物制剂改善病情抗风湿药，目前批准上市治疗RA的有5种，分别为英夫利西单抗（类克）、依那西普（进口：恩利；
国产仿制：益赛普、安佰诺、强克）、阿达木单抗（进口：修美乐；
国产：格乐力）、戈利木单抗（欣普尼）、和塞妥珠单抗（商品名：Cimzia/希敏佳；
药品名：培塞利珠单抗注射液）［17］。TNFi通过与肿瘤细胞因子结合，阻断TNF与细胞表面受体结合，进而阻止TNF介导炎症通路，抑制T、B细胞的活化、滑膜成纤维细胞的增殖和基质金属蛋白酶的分泌，来发挥抗炎作用，可用于治疗中度、重度活动性RA，能够迅速明显改善RA症状，且无严重不良反应发生，总体安全性较高，但其会增加感染和肿瘤的风险，在有治疗需求时，希敏佳是唯一可以在备孕、妊娠及哺乳全程使用的TNF-α拮抗剂［18］。
阿那白滞素IL-1受体拮抗剂（国外商品名：Kineret）是非糖基化、人重组IL-1受体拮抗剂，是通过竞争性地与IL-1受体结合，抑制IL-1生物活性，进而阻断由IL-1介导的炎性反应，来抑制RA炎性反应，减轻疼痛症状，尤其适用于全身型幼年特发性关节炎和成人中、重度活动性RRA患者，联合用药优于单药，能快速缓解病情，且患者耐受性良好，无显著不良反应，若与NNF拮抗剂合用，会加大严重感染和中性粒细胞减少等严重不良反应的风险［19］。
托珠单抗IL-6受体单克隆抗体（商品名：雅美罗）是靶向IL-6R的人源性单抗，通过阻止IL-6与sIL-6R、mIL-6R结合来抑制IL-6信号转导，进而抑制Th17细胞生成以及炎症因子的表达，来发挥抗炎的作用，适用于治疗中度、重度，且之前接受过一种或多种抗风湿治疗药物效果不佳或无效的活动性RA、全身型幼年特发性关节炎及幼年特发性关节炎，常见不良反应有感染、皮肤及其附件损害、胃肠道损害和输液反应［20-21］。
1.3、CD分子单克隆抗体抗CD20单克隆抗体——利妥昔单抗（进口：美罗华；
国产仿制：汉利康、达伯华）是一种外形似“Y”的人鼠嵌合型蛋白抗体，通过靶向B细胞表面的CD20抗原，结合后促使B细胞凋亡，使体内淋巴B细胞大幅减少，阻止了骨关节继续遭到破坏，使RA病情得到迅速有效的缓解，适用于成人中重度处于活动期的RA患者。英国风湿病学会临床指南建议，其亦可作为RA合并间质性肺病治疗的可选治疗方法，主要的不良反应有感染和侵染，输注相关反应以及神经系统疾病如头痛等；
而有研究认为，慢性肺病的患者使用会增加严重感染风险，用药需谨慎［22-23］。
1.4、JAK激酶抑制剂托法替布是第1个上市的Janus酪氨酸激酶抑制剂，成药为枸橼酸托法替布（进口：尚杰；
国产：捷维）［24］。托法替布通过靶向抑制JAK激酶，抑制细胞内JAK信号通路传导，尤其是对JAK3的选择性抑制作用较高分别是JAK1、JAK2的110倍和20倍，进而抑制免疫细胞的活化，使体内促炎因子大量减少，从而发挥RA的治疗作用，适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的成年中、重度活动性RA患者。有研究认为托法替布与生物制剂药物的有效性和安全性相似，且更经济［25］。
巴瑞替尼（商品名：艾乐明/Olumiant）已被国内批准用于治疗RA，适应证与上述托法替布相同。巴瑞替尼选择性抑制JAK1和JAK2，通过抑制IL-6等多种炎性因子和JAKs的磷酸化及转录激活子的活化来发挥治疗RA的作用［26］。有研究表明，巴瑞替尼与托法替布相比，后者临床疗效略好，二者安全性相似［27］。
2、非选择性免疫抑制剂
2.1、糖皮质激素治疗RA常用的糖皮质激素类药（glucocorticoids，GCs）有曲安奈德、地塞米松棕榈酸酯和泼尼松龙法尼酯等，GCs是脂溶性磷脂类物质，可通过细胞膜进入细胞内与糖皮质激素受体结合，形成的复合物进入细胞核后与特定的DNA结合，进而影响基因的转录合成，抑制金属蛋白酶、IL类、前列腺素等产生，可以快速起到抗炎镇痛、缓解病情的效果，但其不良反应明显。有研究表明，小剂量糖皮质激素单用或联合慢作用抗风湿药不良反应会明显减小，短期内不会加重骨质疏松，且后者比单用疗效显著［28-29］。
2.2、烷化剂烷化剂的代表药物环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）是具有细胞毒性的氮芥类衍生物，进入人体后经磷酰胺酶或磷酸酶水解后成为磷酰胺氮芥和丙烯醛，与核酸结合后破坏DNA结构，阻断DNA复制而杀伤免疫细胞［30］。CTX冲击疗法治疗RRA及RA肺间质病变有较好疗效，严重不良反应少，常见的不良反应有胃肠道损害、肝脏损伤等，若提前对症用药干预，可减少不良反应的发生［31］。
2.3、抗代谢药甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶和胸腺核苷酸合成酶，阻碍二氢叶酸转化为有生理活性的四氢叶酸以及嘧啶核苷酸的合成，进而影响DNA、RNA的合成［32］。MTX是治疗RA的一线首选药物，能够延缓关节骨结构的破坏，但其需要3～6个月才能明显改善RA症状，而长期服用又会出现胃肠损害、肝肾损伤、血液系统异常等不良反应，若与叶酸联用，既不会影响MTX的疗效，而且还会降低不良反应的发生率［33］。
来氟米特（leflunomide，LEF）是一种具有抗增殖活性的异噁唑类衍生物，通过对二氢乳清酸脱氢酶和酪氨酸激酶的活性进行抑制，进而抑制嘧啶核苷酸从头合成途径，从而抑制T、B细胞的增殖及细胞炎性信号的传导［34］。LEF与MTX治疗RA的有效性、安全性相当，无明显差异。二者联用治疗效果更理想，且不会明显升高其不良反应的发生率［35］。
硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）是一种具有抗代谢作用的6-巯基嘌呤的咪唑衍生物，进入人体后分解为巯嘌呤，抑制核酸的生物合成，进而抑制T、B淋巴细胞而影响免疫。AZA疗效肯定但具有更大毒性，不良反应有骨髓抑制、肝损害、胃肠道和血液系统损害等，临床中应从小剂量开始渐增，并定期监测血常规、肝肾功能等，以避免严重不良反应的发生［36］。
2.4、中药提取物类近年来，中药治疗RA的作用已成为研究的热点，临床上使用中药提取物类治疗RA取得较好效果，其原材料广泛，具有价格低廉的优点。雷公藤多苷（别名：雷公藤多甙、雷公藤总甙）是雷公藤根部的提取物，可通过抑制T细胞增殖和炎症细胞因子的分泌，来发挥抗炎和免疫抑制作用［37］。单用的不良反应发生率高于与MTX或LEF联用，尤其是胃肠、生殖系统和皮肤及其附件损害，需要注意的是不同的生产厂家对不同系统损害的发生率亦不同［38］。这类代表药物还有白芍总苷、青藤碱、昆明山海棠提取物等。
当前的欧洲抗风湿病联盟指南建议在两个传统DMARDs失败后使用生物性疾病改善抗风湿药物或JAK激酶抑制剂，或者在预后不良的情况下仅使用一个。免疫抑制剂能够抑制机体内异常免疫反应，降低抗体免疫反应，对延缓RA病情的发展和恶化方面发挥着重要作用。免疫抑制剂的研究仍在进行，虽目前不能根治疾病，并且伴有较大的不良反应，但可根据药物基因测试、治疗药物监测等精准医学手段为患者选择最佳治疗方案和最合适的药物种类及剂量，可更好地进行个体化治疗，减少不良反应的发生。合理使用免疫抑制剂能够有效控制RA病情，故而更加期待出现特异性高、选择性高、不良反应小的药物。
猜你喜欢 选择性细胞因子抑制剂 成人HPS临床特征及多种细胞因子水平与预后的相关性昆明医科大学学报(2021年12期)2021-12-30免疫检查点抑制剂相关内分泌代谢疾病天津医科大学学报(2021年4期)2021-08-21抗GD2抗体联合细胞因子在高危NB治疗中的研究进展现代临床医学(2021年4期)2021-07-31SGLT2抑制剂对血尿酸影响的研究进展现代临床医学(2021年2期)2021-03-29选择性听力第一财经(2019年8期)2019-08-26选择性××作文·初中版(2017年6期)2017-06-16选择性Bcl-2抑制剂ABT-199对乳腺癌细胞MDA-MB-231的放疗增敏作用安徽医科大学学报(2015年9期)2015-12-16脑啡肽酶抑制剂治疗心力衰竭及高血压的研究进展医学研究杂志(2015年12期)2015-06-10细胞因子在慢性肾缺血与肾小管-间质纤维化过程中的作用医学研究杂志(2015年12期)2015-06-10Scania公司仅采用选择性催化还原系统的欧6发动机汽车与新动力(2013年3期)2013-03-11