符宇，沈晓婷，陈东嘉，言妮蔚，揭慧英，周灿权*
(1.海南医学院第一附属医院，海口 570102；
2.中山大学附属第一医院，广州 510800)
1978年，第一例人类试管婴儿在英国诞生，随后1983年Trounson和Mohr在《自然》期刊上报道了人类第一例冻融胚胎移植(FET)成功获得临床妊娠的案例，从此拉开了FET的序幕[1]。与新鲜周期胚胎移植相比，FET能够显著降低卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生，减少新鲜周期控制性促排卵(COH)过程中超生理水平的雌激素对子宫内膜容受性及子代的不利影响，增加子宫内膜与胚胎的同步性。同时，FET技术的出现及发展使新鲜周期中剩余的胚胎或者卵子得以充分利用，尽可能地减少患者再次进行COH的次数，从而减轻患者助孕治疗的痛苦及降低总疗程费用[2]。因此，FET不仅减轻了患者的身心压力，同时也减轻其沉重的经济负担。近年来，随着冷冻保存技术及FET活产率的不断提高，FET在全球范围内的应用日益广泛[3-5]。中华医学会生殖医学分会辅助生殖技术最新数据报告显示，我国FET周期数呈逐年递增的趋势，2018年年度FET周期数高达254 012个，是鲜胚移植周期数的1.73倍[6]。
成功妊娠的两个必备条件是发育正常的整倍体胚胎和具有良好容受性的子宫内膜，以及两者之间的同步性[7]。因此，如何进行FET的子宫内膜准备至关重要。目前国内外临床上FET最常用的两种子宫内膜准备方案是自然周期方案(natural cycle，NC)和激素替代周期(hormone replacement treatment，HRT)方案。在辅助生殖技术(ART)发展初期，成功率较低的情况下，对于FET子宫内膜准备方案的选择主要着眼于哪种方案可以获得更高的妊娠率。随着ART不断进步及成熟，这个关键问题不应该简单地简化为“哪一种方案会获得更高的妊娠率”，而是“哪种方案会获得最好的妊娠率，同时拥有最安全的母胎结局”。
本文综述两种主流的子宫内膜准备方案(NC方案和HRT方案)的优缺点、有效性及安全性，以期更好地指导临床医师为FET患者提供个体化的子宫内膜准备方案。
NC方案和HRT方案是FET周期中最常用的两种子宫内膜准备方案。NC方案主要适用于有规律排卵的患者，其子宫内膜发育均由自身内源性激素调控(不使用外源性药物进行调控)，主要通过超声监测卵泡的自然生长，当卵泡直径达到一定大小后，通过排卵试纸或/和抽血监测血清LH峰，根据排卵时间和胚胎培养天数确定胚胎移植时间[2]。HRT方案多用于排卵障碍、内膜薄及卵巢功能减退的患者，通过使用外源性雌激素(E2)及孕激素(P)调控子宫内膜的生长和转化，根据胚胎培养的天数确定胚胎移植的时间[8]。
然而，尽管是规律排卵的患者，NC方案并不一定是临床医生的首选。英国一项收集了64个生殖中心数据的调查研究显示，对于规律排卵的患者，69%的医生更倾向于选择HRT方案，仅26%的医生倾向于选择NC方案[3]。主要原因是HRT方案更方便，胚胎移植的时间可控性和灵活性更强。HRT方案不受月经周期的影响，B超监测次数较少，同时周期取消率低[9]。相反，NC方案的患者需进行频繁的B超监测，容易出现因无优势卵泡生长、卵泡黄素化或子宫内膜薄等原因而取消周期，因此其周期取消率较高。NC方案的优点是用药较少，更接近自然受孕过程，而HRT方案用药较多，费用较高，患者不仅承受更大的身体压力，同时家庭经济负担更重[10]。
迄今为止，关于FET周期最佳的子宫内膜准备方案尚存在争议。尽管国内外已发表大量的相关研究，但目前相关的研究主要是回顾性分析，尚缺乏大样本的随机对照研究(RCT)。已发表的研究结果不一，各项研究针对不同的研究侧重点对NC方案和HRT方案的有效性和安全性进行比较。
既往关于FET周期子宫内膜准备方案比较的研究中，大部分学者认为NC方案和HRT方案在活产率和临床妊娠率方面无明显差异。2017年Cochrane全球权威数据[11]显示，尚无比较NC方案与HRT方案活产率的RCT研究数据；
在临床妊娠率方面，其仅纳入一项100个样本量的低质量证据，该研究显示NC方案和HRT方案临床妊娠率方面并无显著差异[OR1.06，95%CI(0.40，2.80)]。一项英国牛津大学的小样本RCT预试验结果显示，对于年龄<40岁且有规律排卵的患者，NC组和HRT组的活产率、临床妊娠率、种植率和多胎率均无显著差异，后续需大样本的RCT研究验证该结论[12]。Givens等[13]回顾性分析了1 677个FET周期，包含了自卵FET周期和供卵FET周期，研究结果表明，无论是自卵患者还是供卵患者，NC方案和HRT方案的活产率、临床妊娠率及流产率均无显著差异。Cardellicchio等[14]回顾性分析251个囊胚移植的FET周期，研究结果与前几个研究一致，认为NC方案和HRT方案在活产率、临床妊娠率和流产率方面均无显著差异。Liu等[15]针对高龄人群(年龄≥38岁)的回顾性研究也得出了一致的结论，其研究结果提示两种方案在高龄人群中的活产率、临床妊娠率、种植率、流产率均无显著差异。李为玉等[16]通过回顾性分析胚胎植入前非整倍体遗传学检测(PGT-A)单囊胚移植的436个FET周期，研究结果显示NC组和HRT组在HCG阳性率、临床妊娠率、流产率、活产率方面均无显著差异。本课题组回顾性分析3 400个单囊胚移植的PGT-FET周期，研究结果显示NC方案和HRT方案在临床妊娠率、活产率和流产率方面均无显著差异[17]。
有部分学者认为NC方案在活产率和临床妊娠率方面优于HRT方案。Liu等[18]纳入745例月经周期规律(周期25～35 d)的年轻女性(20～35岁)，回顾性分析NC方案与HRT方案后发现，NC组活产率显著高于HRT组(61.73% vs. 55.11%，P=0.033)。该研究排除年龄、体质量指数(BMI)、不孕类型、不孕年限、多囊卵巢综合征、获卵数等混杂因素后，仍发现HRT组活产率显著低于NC组[OR0.76，95%CI(0.59，0.98)]。同时，该研究结果显示NC组流产率显著低于HRT组(8.73% vs. 13.69%，P=0.034)，而异位妊娠率、早产率、胎儿出生体重方面两种方案无显著差异。其余数个回顾性研究结果虽均提示NC组临床妊娠率显著高于HRT组，但均缺乏活产率的数据。Morozov等[19]回顾性分析了242个FET周期，研究结果提示NC组临床妊娠率显著高于HRT组(36.76% vs. 22.99%，P<0.05)，并且NC组的子宫内膜厚度较HRT组厚[(9.95±0.26)mm vs.(8.89±0.14)mm，P<0.05]。Chang等[20]回顾性分析了648个囊胚FET周期，研究结果显示NC组的临床妊娠率显著高于HRT组(41.9% vs. 30.4%，P<0.05)，生化妊娠率、流产率、多胎率方面两种方案并无显著差异；
该研究同样发现NC组较HRT组内膜更厚[(9.7±2.0)mm vs.(9.4±2.0)mm，P<0.001]。Levron等[21]回顾性分析了1 235个FET周期，结果提示NC组临床妊娠率(12.91%)明显高于HRT组(8.47%)。值得注意的是，该研究与前两项研究一致，同样发现NC组子宫内膜厚度较HRT组厚。为进一步探讨子宫内膜厚度与临床妊娠之间的关系，Zhao等[22]回顾性分析了3 319例IVF-ET患者的数据，该研究结果表明，临床妊娠率和种植率随子宫内膜厚度的增加而增高，妊娠组患者HCG日子宫内膜厚度明显比未妊娠组厚[(11.0±2.2)mm vs.(10.3±2.2)mm，P<0.001]。
目前仅一项回顾性研究显示HRT方案FET临床妊娠率高于NC方案：Zheng等[23]回顾性分析了5 414个FET周期，研究结果显示HRT组临床妊娠率较NC组高，但两组活产率无明显差异；
同时，该研究同样发现NC组子宫内膜厚度[(10.4±4.20)mm]较HRT组[(9.0±2.1)mm]更厚。
随着ART蓬勃发展，成功率已稳步提升并达到令人满意的高度。FET子宫内膜方案的选择也已从“获得更高的妊娠率”发展到“获得最好的妊娠率，同时拥有最安全的母胎结局”。近年来，国内外学者越来越关注FET母胎结局相关的安全性问题并展开相关研究。
如何尽可能降低助孕后的流产率一直是辅助生殖领域关注的焦点。一项芬兰的研究，共纳入3 330个首次妊娠周期，其中2 198个鲜胚移植周期、666个NC-FET周期、466个HRT-FET周期。研究结果显示，HRT-FET周期的流产风险较NC-FET周期高，HRT-FET周期发生流产的风险是鲜胚移植周期的1.7倍，而NC-FET周期发生流产的风险与鲜胚移植周期无显著差异[24]。Cerrillo等[25]报道了一项西班牙的RCT研究，共纳入570个FET周期，研究结果表明HRT方案的流产率(21.2%)显著高于NC组(12.9%)。一项纳入了4 470个FET周期的北欧多中心回顾性研究结果表明，HRT组的总妊娠丢失率(41.5%)明显高于NC组(22.4%)，不论是确认临床妊娠前的早期妊娠丢失或确认临床妊娠后的临床妊娠丢失，HRT组均显著高于NC组[26]。
异位妊娠的发生率同样是ART受孕后评价母胎结局安全性的重要指标。Liu等[27]回顾性分析了17 244个FET周期，利用多因素回归分析，得出子宫内膜厚度是FET周期异位妊娠发生的独立影响因素的结论。该研究表明，异位妊娠发生风险随着子宫内膜厚度的降低而增高；
与内膜厚度14 mm组相比，10～10.9 mm组、8～9.9 mm组、内膜<8 mm组异位妊娠的发生风险分别有不同程度地增高。Rombauts等[28]同样得出了子宫内膜厚度是异位妊娠发生的独立影响因素的结论，认为子宫内膜厚度可能是影响子宫内膜容受性的重要因素，从而影响异位妊娠的发生率。并且，该研究结果提示子宫内膜厚度<9 mm组异位妊娠发生率是>12 mm组的4倍。值得注意的是，多个研究[19-21，23]均表明在FET周期中使用HRT方案的子宫内膜厚度显著薄于NC方案。Zhang等[29]探讨了子宫内膜准备方案与异位妊娠的关系，共纳入4 034个FET周期(包含2 198个NC周期和1 836个HRT周期)，研究结果表明HRT组的异位妊娠率(3.31%)明显高于NC组(1.46%)；
Liu等[27]的回顾性分析结果也显示HRT组发生异位妊娠的风险是NC组的2.25倍。
如何尽可能降低或避免妊娠并发症的发生是辅助生殖领域学者的共同目标。陈子江院士团队报道的一项多中心RCT研究显示，相较于新鲜单囊胚移植，FET单囊胚移植可以显著提高单胎活产率[30]；
同时，该研究结果表明，FET周期子痫前期的发生率较鲜胚移植显著增高[3.1% vs. 1.0%；
RR3.13，95%CI(1.06，9.30)，P=0.029]。Maheshwari等[31]纳入了26个研究的荟萃分析结果提示，与鲜胚移植相比，FET后妊娠的早产风险降低，同时小于胎龄儿和低出生体重婴儿的出生风险也降低，但发生妊娠高血压疾病的风险更高。另一项纳入了31个研究的荟萃分析(包括427 501个新鲜周期和257 949个FET周期)同样表明FET组可能会增加妊娠期高血压疾病风险[RR1.44，95%CI(1.16，1.78)，P<0.001][32]。以上几个高质量的循证医学证据均证实FET周期相较于鲜胚移植周期增加了妊娠期高血压的风险，但未阐明不同的子宫内膜准备方案是否会影响FET周期发生妊娠期高血压的风险[30-33]。
Ginström Ernstad等[34]进一步研究探索了不同子宫内膜准备方案对妊娠并发症的影响，共纳入9 726个FET周期的单胎活产病例，其中6 297个NC周期、1 983个COS周期和1 446个HRT周期，研究结果显示，相较于NC组和COS组，HRT组妊娠高血压的发生率显著增加；
同时，该研究还发现HRT组剖宫产率有所增加，而前置胎盘率和胎盘早剥率方面三组间并无显著差异。吴静等[35]回顾性分析了通过FET获得单胎活产的976个周期，比较NC方案和HRT方案的围产结局，结果提示，相较于HRT方案，NC方案患者的单胎子代巨大儿和剖宫产发生率更低，围产期结局更好。本课题组回顾性分析了3 400个单囊胚PGT-FET周期，比较NC方案和HRT方案的安全性，研究结果显示，相较于NC组，HRT组的剖宫产率(64.7% vs. 51.9%，P<0.001)、妊娠并发症率(20.2% vs. 13.8%，P=0.003)均明显增高[17]。一项观察性前瞻性队列研究[37]首次报道了HRT-FET与NC-FET的子痫前期的发生率，该研究校正了年龄、BMI、是否有高血压病史、是否糖尿病(包括妊娠前和妊娠期)、多囊卵巢综合征等混杂因素后进行回归分析，研究结果表明HRT组子痫前期的发生率显著增高[OR2.73，95%CI(1.14，6.49)]。有学者进一步探讨了HRT方案增加妊娠期高血压的原因，认为可能的原因是HRT-FET周期的妊娠过程中缺乏黄体[36]。由于HRT-FET周期进行子宫内膜准备利用了外源性E2和P进行调控，排卵被抑制，从而导致缺乏黄体。黄体不仅产生E2和P，而且还产生血管活性产物，如松弛素和血管内皮生长因子等，这些血管活性物质对于母体心血管系统具有保护作用。因此，HRT-FET患者因黄体的缺乏可能致循环系统在妊娠早期受损，从而导致妊娠期高血压等不良的妊娠结局。未来需更多的研究去探讨这一问题。
FET技术在全球范围内的应用日益广泛，越来越多的证据证实子宫内膜准备方案与妊娠并发症之间可能存在相关性，因此确定“最佳”的子宫内膜准备方案变得愈发重要。FET周期子宫内膜准备方案的选择不仅需要关注临床妊娠率，还需关注该方案对患者妊娠期间可能产生的不良影响。然而，目前尚缺乏比较不同FET周期子宫内膜准备方案的RCT研究。最新发表的数据表明外源性激素的应用导致HRT-FET患者排卵被抑制，黄体的缺乏使患者的循环系统在妊娠早期可能受损，导致诸如妊娠期高血压等不良妊娠结局。因此，未来迫切需要科学的RCT研究去证实NC-FET并不逊于 HRT-FET，甚至更有利于母体和胎儿的健康结局。期待未来有更多的研究可以更好地指导临床工作，使患者获益最大化。
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