谭小春 曹莉 潘卫
新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）是一类单股正链RNA病毒，与2003年爆发的SARS-CoV存在82%的基因同源性[1]。从大流行开始到2021年11月23日，SARS-CoV-2感染和再感染总数约为2.57亿，累计造成约517万人死亡，给全球的公共卫生安全造成极大的危害[2]。SARS-CoV-2主要通过飞沫传播，潜伏期为2～14天，初期主要以咽痛等上呼吸道感染症状为主，严重者会发展成新型冠状病毒肺炎（coronavirus 素的分泌外，SARS-CoV-2感染还能够通过激活JNK/MAPK信号通路，直接诱导胰岛β细胞凋亡[9]。上述证据表明SARS-CoV-2感染能够通过降低胰岛素的分泌和诱导胰岛β细胞的凋亡，直接引发糖尿病。除了胰腺外，ACE2在胰岛素靶向器官（肝脏、脂肪组织和小肠组织）中也有表达，SARS-CoV-2也能够感染并破坏这些器官，进而导致胰岛素抵抗[11]。综上，SARS-CoV-2通过对胰腺和胰岛素作用器官的损伤，导致胰岛素分泌的降低和胰岛素抵抗的增加，直接导致或加重糖尿病。
1.1.2 SARS-CoV-2调控细胞因子释放：SARS-CoV-2进入靶细胞后，自身的RNA会被Toll样受体3（tolllike receptor 3，TLR3）所识别，随后激活NLRP3基因的表达[12]。同时，病毒的进入也会引起活性氧（reactive oxidative species，ROS）的产生和胞内钙离子的流动。NLRP3炎症小体、ROS和钙通量的改变共同作用，引发NF-κB的活化，导致白介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和IL-17等炎性细胞因子的释放[11]。研究表明，IL-6与其受体结合后，能够通过JAK/STAT等信号通路，直接干扰胰岛素通路[13]。LAGATHU等人发现，IL-6可以上调细胞因子信号转导负调控因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3），进而下调胰岛素受体β亚基的磷酸化、胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1，IRS-1）和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）等，导致脂肪组织和肝组织等器官产生胰岛素抵抗[14]。此外，IL-6等炎症细胞因子还可以招募巨噬细胞，破坏脂肪组织和肝组织等，进一步加重胰岛素抵抗[13]。除了诱发胰岛素抵抗外，IL-6还可以直接作用于胰岛细胞，不仅能够损害胰岛β细胞分泌胰岛素的功能，还可以诱导胰岛β细胞凋亡[15-16]。因此，除了SARS-CoV-2直接感染引起的胰腺和胰岛素作用损伤外，SARS-CoV-2感染诱导的关键炎症细胞因子IL-6也能够通过降低胰岛素的释放和增强外周组织的胰岛素抵抗，引起或加重糖尿病。
1.2 糖尿病加重SARS-CoV-2感染引起的COVID-19 合并糖尿病的SARS-CoV-2感染者较单纯SARSCoV-2感染者更易于发展为重症肺炎，需要重症监护治疗的比例也要显著增加。糖尿病合并SARS-CoV-2感染后，其致死率高达16%，显著高于SARS-CoV-2感染的平均致死率[3]。因此，糖尿病被视为促进COVID-19恶化的一个重要风险因子。
1.2.1 糖尿病促进SARS-CoV-2诱发的器官损伤：糖disease 2019，COVID-19）[3]。从目前收集的临床病历来看，SARS-CoV-2感染引起的临床表现以无症状或轻型流感样疾病为主，只有10%左右的患者会发展为急性肺炎。在一些重症患者中，SARS-CoV-2感染还会引起或加重呼吸道外的一些疾病，如糖尿病（Diabetes mellitus，DM）[4]，而糖尿病则是促进COVID-19恶化的风险因子[5]。因此，新型冠状病毒感染和糖尿病之间存在相互促进的双向关系。本文旨在综合理解这种双向关系，为指导糖尿病合并SARSCoV-2感染患者的临床准确用药提供新的思路。
1 SARS-CoV-2感染和糖尿病的双向关系
1.1 SARS-CoV-2感染能诱发和加重糖尿病 一项来自英国的研究发现，有30名感染了SARS-CoV-2的青少年，最后发展成1型糖尿病患者，显著高于本地区的1型糖尿病发病率[6]。除了直接诱发糖尿病外，SARSCoV-2感染还可以在糖尿病患者中引发糖尿病酮症酸中毒和高渗透压，加重糖尿病病情[7]。这表明由SARS-CoV-2感染引起的直接因素和间接因素在糖尿病发病过程中均发挥着重要作用。
1.1.1 SARS-CoV-2损伤胰岛功能：SARS-CoV-2的包膜外含有三个结构蛋白，它们分别为刺突（Spike，S）蛋白、包膜（Envelop，E）蛋白和膜（Membrane，M）蛋白，其中S蛋白是介导SARSCoV-2感染靶细胞的关键因素[8]。S蛋白是一个同源三聚体，其胞外区按功能的不同可分为S1亚单位和S2亚单位，其中S1亚单位主要负责识别并结合受体血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme II，ACE2）[8]。ACE2最早被报道在呼吸道上皮细胞表面表达，但随后的研究发现ACE2在肠道、肾脏、心血管和胰腺等组织也高表达，其中在胰岛细胞表面也检测到ACE2的表达[3]。WU等人发现，除了ACE2外，人胰岛β细胞还选择性高表达能够辅助SARSCoV-2进入靶细胞的分子，例如跨膜丝氨酸蛋白酶2（transmembrane serine protease 2，TMPRSS2）和神经纤毛蛋白1（neuropilin 1，NRP1）[9]。此外，一项尸检报告也表明，在胰腺组织中能够检测到高水平的SARS-CoV-2[3]。上述分析表明胰岛细胞也是被SARS-CoV-2感染的重要靶细胞之一。
SARS-CoV-2感染能够显著降低胰岛的胰岛素含量和葡萄糖刺激的胰岛素分泌（glucose-stimulated insulin secretion，GSIS）[9]。MILLETTE等人通过低倍透射电子显微镜和超分辨率荧光显微镜发现，SARS-CoV-2感染的胰岛β细胞呈明显的脱颗粒状态，胞质中的胰岛素颗粒显著减少[10]。除了调控胰岛尿病本身会引起肺组织的结构改变，进而破坏肺的生理学功能。在链脲佐菌素诱导的糖尿病模型中，KIDA等人发现小鼠肺泡壁中的胞外基质含量明显增多，进而导致肺泡弹性的降低和肺泡腔的减小[17]。此外，WEYNAND等人也发现糖尿病患者的肺泡上皮基底层显著增厚[18]。糖尿病所导致肺部结构的改变能够通过影响肺容量、肺弥散量和肺通气量等来破坏肺的生理学功能。与健康人相比，糖尿病患者在感染SARS-CoV-2后，体内预先存在的肺部损伤，对于新冠肺炎的恢复显然是很不利的，肺生理学功能的破坏有可能减慢肺组织对SARS-CoV-2引起的水肿和坏死组织的清除。这也是糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者有更大几率需要进行重症监护治疗的一个重要原因。
研究表明，糖尿病患者肺部高表达ACE2，其表达水平要高于健康人[19]，而ACE2则是SARS-CoV-2的受体，因此，糖尿病患者吸入SARS-CoV-2后感染风险更高。另外，ACE2在糖尿病患者肾脏、肝脏、心脏和胰腺中的表达水平也明显高于健康人，导致这些组织更易遭受SARS-CoV-2的攻击。因此，糖尿病患者发生SARS-CoV-2感染的风险更高，且更容易进展为多器官损伤[3]。除了上调膜结合性ACE2的表达外，糖尿病还可以引起血清游离型ACE2的升高[20]，但是，GUO等人发现，游离性ACE2能够中和SARSCoV-2，显著降低其感染性[21]。因此，血清中ACE2在SARS-CoV-2感染中的具体作用还有待进一步研究。
1.2.2 糖尿病促进SARS-CoV-2复制：正常生理条件下，机体细胞将葡萄糖代谢为丙酮酸，通过线粒体三羧酸循环产生自身所需的能量。在缺氧的条件下，丙酮酸通过乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）转化为乳酸，低氧诱导因子1（hypoxiainducible factor 1，HIF-1）在此过程中发挥着重要的作用[22]。研究表明，许多病毒能够利用厌氧糖酵解（aerobic glycolysis）途径快速产生能量，供自身快速复制所需[23]。JIA等人分析COVID-19患者的代谢组学、蛋白质组学和转录组学后发现，SARS-CoV-2感染能够显著增加体内的丙酮酸、丙酮酸激酶和LDH水平，显示患者体内的糖代谢偏向于厌氧糖酵解途径[24]。CODO等人在体外研究中发现高糖环境能够显著促进SARS-CoV-2的复制，线粒体ROS和HIF-1α活化共同激活的糖酵解在此过程中发挥着重要的作用[22]。糖尿病合并SARS-CoV-2感染的患者常出现血糖调节紊乱的现象，主要表现为胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，产生高血糖。而这种糖代谢紊乱状态则又促进了SARS-CoV-2的复制，进一步加重COVID-19。
1.2.3 糖尿病增加SARS-CoV-2感染风险：研究表明，高血糖能够直接干扰机体的免疫平衡，破坏固有免疫应答和适应性免疫应答。与健康人相比，糖尿病患者会出现一种轻度的慢性炎症状态，主要表现为体内IL-1、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的升高[25]，这种慢性炎症反应可以直接导致肺部纤维化的形成。与没有基础疾病的SARS-CoV-2感染患者相比，糖尿病合并SARS-CoV-2感染者会产生更高水平的IL-6[26]。IL-6能够强烈激活机体的免疫反应，造成炎症细胞因子风暴的产生，加重肺部的损害。因此，血清中高水平的IL-6被视为COVID-19恶化的一个重要指标。
除了影响细胞因子的分泌外，高血糖还可以干扰免疫细胞的功能，例如自然杀伤（natural killer，NK）细胞和T细胞。NK细胞是机体内固有免疫系统中的重要一员，能够通过直接杀伤或分泌IFN-γ来清除病毒感染的细胞[23]。与健康人相比，高血糖患者体内NK细胞的活性有所降低，主要表现为IFN-γ分泌能力的下降[27]。在COVID-19发病早期，固有免疫细胞分泌的IFN-γ能够加快SARS-CoV-2的清除。因此，高血糖可能通过抑制NK细胞分泌IFN-γ，延缓SARS-CoV-2感染者的康复。除了NK细胞外，高血糖也能够影响T细胞的功能。Th17细胞是一种主要分泌IL-17等促炎细胞因子的T细胞，参与自身免疫病等疾病的发生[28]，该细胞在糖尿病患者体内也显著升高。IL-17与受体结合，能够激活转录因子NF-κB和C-EBP等，上调IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的表达，进一步加重SARS-CoV-2引起的炎症反应。也就是说，糖尿病患者体内预先存在免疫功能紊乱，会加重SARS-CoV-2感染引起的炎症反应，使机体处于一种“过激反应”的状态，从而导致或加重多器官组织的损伤。
除了影响免疫平衡外，糖尿病还会通过调节蛋白酶的表达来影响SARS-CoV-2的感染。在宿主细胞合成SARS-CoV-2-S蛋白的过程中，胞内的furin蛋白酶和furin样蛋白酶会在S1/S2交接处对S蛋白进行切割[8]。这种切割能够显著提高SARS-CoV-2的感染性。与健康人相比，糖尿病患者体内furin蛋白酶有所升高[29]。除了furin蛋白酶，糖尿病患者体内还高表达另外一种能够切割S蛋白的酶—纤溶酶（Plasmin）[30]。因此，糖尿病患者体内高水平的furin蛋白酶和纤溶酶在促进SARS-CoV-2感染方面有可能发挥着重要作用，但具体作用机制也有待进一步的研究。
1.2.4 糖尿病激活mTOR信号通路：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一种蛋白酶激酶，含有两种蛋白功能复合体（mTORC1和mTORC2）[31]。mTOR信号通路参与调节细胞的代谢和生长，在肿瘤的形成、病毒的复制和自身免疫病的发生中扮演着重要的角色[32]。mTOR信号通路的活化受AMP依赖的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的负向调控[33]。在2型糖尿病的发展过程中，AMPK常处于失活状态，促进mTORC1的慢性活化[33]。mTORC1能够通过磷酸化核糖体蛋白p70S6激酶1和真核转录启动子4E结合蛋白1（4E-binding protein 1，4E-BP1），来增强mRNA转录，并促进糖酵解等[34]。有研究表明，mTOR在介导病毒复制的过程中发挥着重要的作用[35]。APPELBERG等人发现，SARS-CoV-2感染可以激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，而抑制该通路能够显著下调SARS-CoV-2的复制[35]。因此，糖尿病患者体内mTORC1的活化有可能促进SARS-CoV-2复制。此外，临床上有很多药物也能够调节mTOR信号通路的活化，例如二甲双胍和氯喹。因此，这些药物的应用也会对SARS-CoV-2的感染和复制产生影响。
总之，糖尿病合并SARS-CoV-2感染的风险更高，且更容易发展为重症肺炎、多器官损伤乃至死亡。而SARS-CoV-2可以诱发或加重糖尿病，引起酮症酸中毒，增加糖尿病患者的死亡率。可见，糖尿病和SARS-CoV-2感染相互促进，互为风险因素，糖尿病合并SARS-CoV-2感染比单纯SARS-CoV-2感染更加凶险。
2 糖尿病合并SARS-CoV-2感染的临床治疗药物选择 糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者的疾病情况较为复杂，一些针对SARS-CoV-2感染的治疗药物，有可能会加重糖尿病，例如糖皮质激素，而某些抗糖尿病药物可能对COVID-19有获益，如二甲双胍[36-37]。因此，针对这些患者的用药，需综合考虑患者的情况，并根据监测情况进行及时调整。
2.1 糖尿病治疗药物 临床用于治疗糖尿病的药物主要包括二甲双胍、二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂和胰岛素等[37]。二甲双胍能够通过激活AMP依赖的蛋白激酶来降低细胞的胰岛素抵抗，增加脂肪和肌肉等组织对葡萄糖的摄取[38]。除了具有调节血糖的功能，二甲双胍还能够抑制线粒体呼吸链和PI3K/AKT等信号通路，降低炎症细胞因子的分泌[39]。此外，二甲双胍能够抑制mTOR信号通路，而该通路则能够促进SARS-CoV-2的复制。因此，二甲双胍能够降低糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者的死亡率[40]。这是二甲双胍被推荐为治疗糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者的首选药物之一的原因。但是，由于二甲双胍也会导致乳酸中毒和低血糖，合并乳酸中毒或肾功能不全的患者，应慎用二甲双胍。
DPP-4是一类2型跨膜糖蛋白，广泛表达于肺、肾脏和脂肪等器官组织中，参与胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide，GLP）的代谢[3]。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4的活性来促进肠促胰岛素的分泌，进而上调血清胰岛素的水平，达到治疗糖尿病的功效[41]。HE等人发现，DPP-4抑制剂西他列汀能够降低血清IL-1β和IL-12的水平[42]。因此，除了具有调节血糖的功能外，DPP-4抑制剂还能够影响炎症细胞因子的分泌。MIRANI等人发现，DPP-4抑制剂可降低糖尿病合并SARS-CoV-2患者发展为重症肺炎的几率[43]。这些结果表明，DPP-4抑制剂对糖尿病合并SARS-CoV-2感染的患者也具有较好的保护作用。
糖尿病合并SARS-CoV-2感染极易导致高血糖和酮症酸中毒的发生。为了有效降低高血糖和酮症酸中毒的发生率，患者在入院后常被给予胰岛素治疗[44]。但是研究表明，在糖尿病合并SARS-CoV-2感染后，胰岛素治疗与否并不会影响COVID-19的严重程度[45]。此外，另有一项回顾性研究指出，胰岛素治疗反而会增加SARS-CoV-2感染患者的死亡率[46]，胰岛素导致的低血糖可能在该过程中发挥着重要的作用。因此，在使用胰岛素治疗SARS-CoV-2感染患者时，有必要实时监测患者的血糖，以减少低血糖引起的死亡。
2.2 抗SARS-CoV-2感染药物 目前，用于治疗SARSCoV-2感染的药物或在研药物主要包括核苷类似物、TMPRSS2抑制剂和氯喹等[23]。卡莫司他（camostat mesylate）是一类丝氨酸蛋白酶抑制剂，主要用于治疗慢性胰腺炎[47-48]。研究表明，卡莫司他能够增加胰岛素敏感性，改善机体的血糖调节功能，降低糖尿病的发生率[49]。此外，卡莫司他也能够抑制TMPRSS2的活性，显著降低SARS-CoV-2的感染[50]。因此，该药物有潜力成为治疗糖尿病合并SARS-CoV-2感染的首选药物之一。作为临床常用的抗疟药物，氯喹能够通过干扰体内的酸化，抑制酶（如组织蛋白酶L等）对S蛋白的切割，从而减少SARS-CoV-2的感染[51]。此外，氯喹还能够通过增加胰岛素的敏感性和改善胰岛β细胞的功能，来降低血糖水平[52]。因此，该药物可能也适合用于治疗糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者。瑞德西韦属于核苷类似物，能够通过抑制RNA依赖的RNA聚合酶，在体外表现出较好的抗SARSCoV-2活性[53]。同时，该药物还能够增加胰岛素敏感性[54]。但由于缺乏进一步的验证，瑞德西韦的体内抗SARS-CoV-2效果还存在争议[55-56]。除了上述常用的药物外，糖皮质激素也是治疗COVID-19的候选药物。糖皮质激素作为COVID-19的候选药物，能够有效降低SARS-CoV-2引起的炎症反应，降低SARSCoV-2感染患者的死亡率[57]。但糖皮质激素存在引起高血糖和酮症酸中毒的风险。因此，糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者应慎用糖皮质激素。
2.3 糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者的临床用药选择与监测 糖尿病合并SARS-CoV-2感染容易造成高血糖，甚至引起酮症酸中毒，严重危害患者的生命健康。因此在临床上，除了应用上述推荐的二甲双胍和胰岛素等降糖药外，还需加强临床监测，并及时处理这些药物造成的低血糖等严重不良反应，降低患者的死亡率。除了调控血糖外，针对SARS-CoV-2引起的严重炎症反应，应给予抗病毒药物和抗炎药物，包括氯喹和糖皮质激素等。但鉴于这些药物的临床效果还不是很明确，因此也需要加强对这些药物所引起的不良反应的监测。
3 小结 SARS-CoV-2感染能够通过直接或间接作用引发或加重糖尿病，同时糖尿病也是加重COVID-19的一个重要因素。了解两者之间的相关关系，有助于指导COVID-19患者的正确用药。与单纯SARSCoV-2感染患者相比，糖尿病合并SARS-CoV-2感染患者的情况更为复杂。因此，有必要加强血糖等临床监测，根据患者的情况来及时调整治疗方案。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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