邱流进 刘轩 肖威
非霍奇金淋巴瘤（NHL）属于一种恶性淋巴细胞肿瘤性疾病，临床表现包括消瘦、皮肤病变、发热、盗汗等，严重者可导致全身功能障碍，预后较差[1]。近年来，NHL 的治疗取得了较大进展，但一线化疗后仍有50%～60%的患者出现耐药或复发[2]，现临床针对复发难治性NHL 尚无统一的治疗标准。盐酸多柔比星脂质体可通过抑制DNA 聚合酶，阻碍核酸形成，进而阻断肿瘤细胞进一步分化，以达到抗肿瘤的效果[3-4]。利妥昔单抗是一种单克隆抗体，作用于B 细胞以减轻细胞毒性，在淋巴瘤的治疗中具有显著效果[5]。目前，盐酸多柔比星脂质体与利妥昔单抗联合治疗复发难治性NHL 的研究较少，本研究就此进行研究，旨在为临床提供数据支持。现报道如下。
1.1 一般资料 选取2018 年1 月-2019 年12 月赣州市肿瘤医院收治的168 例复发难治性NHL 患者。纳入标准：（1）均符合复发难治性NHL 诊断标准，即经标准化疗方案2 周后肿瘤缩小＜50%或者疾病进展，或达完全缓解但半年内复发，或两次及以上复发[6]；
（2）预计生存期超过3 个月；
（3）经病理学或细胞学检查确诊。排除标准：（1）并发其他恶性肿瘤；
（2）免疫系统功能异常；
（3）主要脏器功能障碍；
（4）妊娠期或哺乳期女性；
（5）对本研究所用药物存在禁忌证。使用随机数字表法将患者分为对照组和试验组，各84 例。本研究经医院伦理委员会审批批准，患者知情同意，自愿加入本研究。
1.2 方法 对照组患者给予盐酸多柔比星脂质体注射液（生产厂家：石药集团欧意药业有限公司，批准文号：国药准字H20113320，规格：5 mL∶10 mg）治疗，静脉滴注，20 mg/m2，每2 周1 次。试验组在对照组基础上加用利妥昔单抗注射液（生产厂家：上海罗氏制药有限公司，批准文号：国药准字J20170034，规格：1 g∶10 mL）治疗，静脉滴注，375 mg/m2，1 次/周。两组均持续治疗6 周。
1.3 观察指标及判定标准（1）比较两组的临床疗效。疗效判断，疾病进展：肿瘤病灶扩大25%以上或发现新病灶；
疾病稳定：病灶缩小25%～50%；
部分缓解：病灶缩小50%以上，且维持28 d 以上；
完全缓解：病灶消失，且维持28 d 以上[7]。总有效=完全缓解+部分缓解。（2）比较两组患者的卡氏评分（KPS 评分）。于治疗前后进行KPS 评分，评分范围0～100 分，评分越低，生存质量越差[8]。（3）比较两组免疫功能指标。在治疗前后，采集患者4 mL 空腹静脉血，经离心处理（3 200 r/min，10 min，半径8 cm），收集上清液，冷藏待测。采用免疫补浊法检测体液补体C3、C4 及免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG），操作均遵循试剂盒说明书（江苏迈源生物科技有限公司）进行。（4）比较两组患者不良反应发生情况。
1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0 统计学软件。计数资料用率（%）表示，采用χ2检验；
计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 两组一般资料比较 两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。
表1 两组一般资料比较
2.2 两组临床疗效比较 试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.052，P=0.044），见表2。
表2 两组临床疗效比较[例（%）]
2.3 两组免疫功能比较 治疗前，两组患者补体C3、C4 和IgA、IgM、IgG 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组补体C3、C4 均低于治疗前，且试验组均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组患者IgA、IgM、IgG 与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；
两组治疗后IgA、IgM、IgG 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。
表3 两组免疫功能比较[g/L，（）]
表3 两组免疫功能比较[g/L，（）]
表3 （续）
2.4 两组KPS 评分比较 治疗前，两组KPS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；
治疗后，两组KPS 评分均高于治疗前，且试验组高于对照组（P＜0.05）。见表4。
表4 两组KPS评分比较[分，（）]
表4 两组KPS评分比较[分，（）]
*与治疗前比较，P＜0.05。
2.5 两组治疗期间不良反应发生情况比较 试验组治疗期间不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.568，P=0.033），见表5。
表5 两组治疗期间不良反应发生情况比较[例（%）]
NHL 起源于淋巴结或淋巴组织，其发病率随年龄增长而增加，严重危害人类健康。临床治疗常用CHOP 化疗方案，但也只有50%～60%的患者可完全缓解，且其中约有一半病例会有复发情况，病情逐渐进展至复发难治性NHL[9]。由于此时的患者多已接受过标准化化疗，身体状况已较差，无法再耐受大剂量化疗或放疗[10]。以往亦有研究报道显示，针对复发难治性NHL 患者采用CHOP 化疗方案，其完全缓解率仅为5%～10%[11]。故而寻求高效、低毒的其他治疗方案具有积极的临床意义。盐酸多柔比星脂质体是以脂质体作为载体的新一代药物，具有抑制肿瘤活性、靶向性强、血液循环时间长等特点，常用于白血病、淋巴瘤的治疗中[12]。文献[13]研究结果显示，盐酸多柔比星脂质体可发挥与化疗类似的治疗效果，且毒副作用明显低于化疗。利妥昔单抗是通过基因工程研发所得，已被美国食品药品监督管理局批准为治疗惰性淋巴瘤的首选药物。文献[14]研究结果表明，利妥昔单抗治疗复发难治性NHL 的效果高达78.05%。可见该药物对阻止复发难治性NHL 的病情进展具有一定效果。为验证盐酸多柔比星脂质体与利妥昔单抗联合能否进一步提高疗效，本研究建立对照试验进行分析。
本研究试验组治疗后临床效果优于对照组，同时，试验组KPS 评分高于对照组，可见盐酸多柔比星脂质体与利妥昔单抗联合可有效提高疗效，改善患者生存质量。盐酸多柔比星是蒽环类抗肿瘤抗菌药物，其利用脂质体作为移动载体，靶向性选择肿瘤细胞，可嵌合于DNA 双螺旋结构中，以阻止DNA 复制，干扰mRNA 转录，最终抑制蛋白表达[15]。CD20 抗原通常在正常浆细胞、造血干细胞和其他正常组织中不表达，因此不会与抗体竞争性结合，而利妥昔单抗可与CD20 抗原特异性结合，并通过抗体及补体依赖性细胞毒性消灭淋巴瘤细胞[16]。因此，两种药物联合从不同的机制发挥协同抗肿瘤作用，提高治疗效果。本研究结果还显示，两种治疗方式均对机体免疫球蛋白影响不大，但会减少机体补体水平，且联合治疗补体水平降低更明显，分析原因为补体C3 和C4 在肿瘤进展过程中有重要作用，免疫功能下降伴随着体液免疫功能的增强，使补体C3 和C4 表达增高，而利妥昔单抗的药效取决于补体C3、C4，从而降低补体水平[17]。另试验组治疗期间不良反应总发生率更低，说明联合治疗安全性较高，这可能是由于该联合治疗可提高整体效果，促进患者恢复，相应的减少不良反应的发生。
综上所述，盐酸多柔比星脂质体联合利妥昔单抗治疗复发难治性NHL 患者，效果确切，可有效减少不良反应发生率，改善生存质量，同时对机体免疫球蛋白无影响，临床应用价值较高。
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