吴立雪 王锐 姜勇 苏学英 李金男
(1. 四川大学华西医院病理科，四川 成都 610041；
2．四川大学华西第四医院病理科，四川 成都 610041
甲状腺肿瘤是内分泌常见的肿瘤之一，其恶性肿瘤的发生率在世界范围内不断攀升[1]。据报道[2]，自1990年起美国甲状腺癌是增长最快的恶性肿瘤，我国1988年～2009年甲状腺癌的发病率已经增长了2.36倍[3]。这主要是因为超声技术的进步和其应用的常规化，使更多的、更小的甲状腺结节被发现，同时由于术前细针穿刺细胞学(Fine needle aspiration cytology,FNAC)有助于明确结节性质及选择后续治疗方案。FNAC是指利用25～22 G(外径0.5～0.65 mm)的注射针获取细胞加以诊断的检查方法，它是公认的甲状腺结节最具特异性和准确性的诊断手段。甲状腺FNAC于20世纪80年代引入我国，但在近10年才有了迅猛发展，FNAC在甲状腺结节的应用中增加了甲状腺手术中恶性肿瘤的检出率[4]。国内外一些研究中虽然分析提到了甲状腺癌发病率的增加可能与FNAC的开展有关，但都没有提供相关的数据并加以证实。与此同时，有的参考书籍中仍然还在沿用甲状腺乳头状癌(Papillary thyroid carcinoma,PTC)占甲状腺恶性肿瘤70%～80%的数据。为证实FNAC对甲状腺手术疾病谱的影响，本研究收集华西医院2007年～2016年共十年的甲状腺手术病例，逐年分析甲状腺手术疾病谱变化及其与术前甲状腺FNAC开展的关系，以探讨甲状腺结节术前FNAC的价值。
1.1 一般资料 收集华西医院2007年1月～2016年12月的甲状腺外科手术病例共11574例，对进行了多次手术的病例进行归并。纳入标准：①临床资料完整。②患者及家属知情并签署知情同意书。排除标准：邻近器官病变侵犯甲状腺及远隔器官转移至甲状腺而行甲状腺切除手术的病例。本研究获医院伦理委员会批准。
1.2 方法 利用华西医院病理存档数据，以“甲状腺”为关键词，逐年统计甲状腺手术总病例数、术前行FNAC病例数、术中行冷冻检查病例数；
并根据患者术后病理报告统计各年份良恶性病变的占比(对同时合并良恶性病变的病例，计为恶性；
同时合并两种恶性肿瘤的病例，均分别统计)、恶性肿瘤(主要含PTC、滤泡癌、髓样癌、未/低分化癌)的具体类型及构成，同时专门对微小乳头状癌(Papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)进行统计。并根据该原始数据绘制线形图。
1.3 统计学分析 数据采用SPSS 22.0软件，用相关系数r反应术中冷冻、良恶性肿瘤占比及各种恶性肿瘤占比变化与术前FNAC开展的关系。r>0时两个变量呈正相关，r<0时两个变量呈负相关。r的绝对值越接近1，两个变量线性相关性越强；
r的绝对值接近于0时表明两个变量几乎不存在线性相关关系。
2.1 一般资料 华西医院2007年1月～2016年12月甲状腺手术病例共计11574例，术前FNAC率、术中冷冻率、良性病变占比、恶性肿瘤占比、甲状腺主要原发性恶性肿瘤的构成均按年份统计，其中十年内有15个病例合并两种恶性肿瘤被分别计入相应的疾病，因此恶性疾病比例的总和可能大于100%。见表1。
2.2 罕见肿瘤的统计结果 通过统计发现低分化癌仅6例，习惯上与未分化癌合并统计，共28例；
其他甲状腺恶性肿瘤包括淋巴瘤、神经内分泌癌及鳞状细胞癌等；
恶性潜能未定的交界性病例因例数少，合并计入该表“其他恶性肿瘤”项。见表1。
表1 2007年～2016年华西医院甲状腺手术病例疾病谱详细列表[n(×10-2)]
2.3 恶性肿瘤与FNAC的关系 根据表1中的数据绘制了线性图，通过线形图1A发现，我院在2011年开展超声引导下FNAC以前术中冷冻的比例整体平稳,而在2011年开展甲状腺FNAC后呈下降趋势；
并且，2012年～2013年FNAC比例增长较快，2014年以后FNAC比例趋于平稳，而2014年后术中冷冻比例下降较快(图1A，r=-0.76)；
甲状腺手术中恶性肿瘤的检出率随FNAC数量增加而增加(图1A，r=1.05)。
2.4 甲状腺PTC、滤泡癌、髓样癌与FNAC的关系 甲状腺PTC(图2A)及PTMC(图2B)检出率随FNAC的开展而增加(图1B，PTCr=0.90；
PTMCr=0.81)，滤泡癌及髓样癌的检出率随FNAC的开展而降低(图1C，滤泡癌r=-0.63；
髓样癌r=-0.81)。因历年未/低分化癌例数较少，未将其绘入线形图。
图1 细针穿刺与术中冷冻、恶性肿瘤检出及各种甲状腺常见恶性肿瘤检出率间的关系
图2 甲状腺乳头状癌
甲状腺肿瘤一直以来被认为是内分泌发病率最高的肿瘤，甲状腺癌在全球范围的增长率逐年攀升，其中以中、日、韩三国的甲状腺恶性肿瘤的增长率尤为显著[6]，且PTC占比更是高达96.5%到98.5%，其后依次是髓样癌、滤泡癌、未分化癌等[7]。我院甲状腺外科一项稍早的研究[5]发现，甲状腺癌特别是PTC的比例已呈上升趋势，但当时华西医院PTC的术前诊断主要依赖超声诊断，而超声引导下FNAC在2011年前尚未大规模开展。虽然甲状腺恶性肿瘤中最为常见的PTC预后较好，但人们仍然竭尽各种技术手段，尽可能地发现更小的病灶并及时治疗或积极监测[8]。本研究发现，在2007～2016年这十年间，特别是2011年全面开展FNAC以后，甲状腺手术中良恶性占比及各恶性肿瘤的构成发生了很大的变化，恶性肿瘤占比由25.93%增长到了83.86%，其中PTC的增长尤为明显，由86.21%增长到了97.53%。国外也有PTC相关的大宗数据的研究支持本研究结果[9]。
关于甲状腺手术恶性肿瘤占比增加，特别是PTC在其中占比显著提高的原因，邹秀和等[5]在前期总结的文章中分析，可能主要是由于PTC的发病率增高、PTC的术前诊断率提高以及PTMC患者增多。超声科医师也不断从工作中总结出可用于鉴别甲状腺良、恶性的声学特点[10]。很多学者认为与其说甲状腺癌的发病率增高，不如说是更精细的检查让病人从“蓄水池”中浮现出来，它不是原因，而是结果。本研究同意PTC的术前诊断率提高以及PTMC患者增多是其真正的原因，而PTMC患者增多主要是因为超声检测的进步、FNAC技术的广泛开展从而发现了更多更小的病变。随着彩色多普勒技术的应用和发展，大于2 mm的甲状腺结节都能被检出，这为超声引导下FNAC技术的广泛开展提供了条件，大大提高了FNAC取样的准确性并得到了国内外研究者的证实。有研究证实PTC患者数不断上升与术前开展FNAC的增加具有相关性[11]，本研究的结论与其一致。并且各国指南都认可甲状腺结节FNAC具有很高的敏感性和特异性[12-13]，推荐作为甲状腺结节术前诊断的常规措施。
关于PTMC患者的增长情况，在不同的研究中的占比不一。本研究显示PTMC在PTC中占比为47.64%，与巴西研究中的40%[9]的比例大致相近，而郑州大学的该项比值却高达74.8%[7]。数据存在差异可能和各医院对甲状腺结节穿刺的参考标准的不同有关。2011年我院开始广泛开展甲状腺结节超声引导下FNAC，主要参考的是2010年美国制定的FNAC相关指南[14]，即结节直径须大于1 cm并且超声显示为实性低回声的结节才建议行FNAC；
也有少部分超声怀疑为PTC，但结节直径≤10 mm的病例，因患者很焦虑而强烈要求行FNAC明确诊断。目前医学界对PTMC的处理尚存争议，虽然PTMC预后较好，稍早前国内外对于确诊为PTMC的患者，仍主张手术切除治疗[15]。但最近美国有研究指出，对于FNAC发现的低危PTMC，可暂不行手术治疗，而是进行严密的动态监测(Active surveillance，AS)[8]。日本也有研究显示，PTMC进展风险非常低，淋巴结转移更是罕见[16]，于是也对40岁以下的患者作出了相同建议[17]。我院也相应启动了对低危、暂不愿手术患者的长期随访观察。严格把握甲状腺结节FNAC指征和手术指征是我院PTMC在PTC中占比未超50%的原因。但即使全部剔除PTMC不计,2016年PTC在恶性肿瘤中的占比仍高达97.53%，可见本数据中PTMC对甲状腺恶性肿瘤各亚型的占比影响不大。
另外，术中用于确定结节良恶性的冷冻检查的占比减少，也是由于甲状腺结节术前FNAC的广泛应用，甲状腺手术术前很多病人已经有了一个明确的细胞病理诊断结果。本研究发现，随着FNAC的广泛开展，甲状腺手术术中冷冻率由85.39%下降到了47.50%。有文章分析FNAC对于诊断Bethesda Ⅴ、Ⅳ级的病例有较高的准确性，而不必行术中冷冻[18]。本研究疾病谱显示2011年及其之前甲状腺手术中恶性病例数不到一半，说明很多良性患者接受了不必要的手术，这是因为术中冷冻也有其局限性，可能存在取材错误、医师对形态把握程度参差不齐、制片质量及病变是否适合冷冻诊断等风险[19]，只有在详尽了解患者的临床信息、全面取材及积累丰富经验后，才能提高术中冷冻的准确性[20]。对于能够借助术前FNAC能够确诊的良性结节，就只需随访而避免不必要的手术。甲状腺结节FNAC广泛开展以后，甲状腺手术术中冷冻转而更多地用于识别甲状旁腺和淋巴结转移,这在很大程度上减小了病理科冷冻诊断的压力。
我院病理科建有梯队合理的细胞学亚专科，在国内较早推行Bethesda甲状腺细胞学分级诊断的大样本文章已发表[21]。另外，本研究还总结提出细胞蜡块是甲状腺细胞学常规涂片的有价值的辅助措施，可以进一步提高诊断准确性[22]。对术前甲状腺细胞学诊断不确定的病变，我们建议借助免疫组化及BRAF V600E突变联合检测来协助甄别这些结节的性质[23]。以上这些都从人才和技术层面保证了本单位FNAC诊断的准确性。
FNAC作为一种微创检查，其在甲状腺结节术前的广泛应用，显著提高了甲状腺手术中恶性肿瘤的占比，减少了不必要的手术，极大地改变了甲状腺手术恶性肿瘤的构成谱系。
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