屈蓝燕 陈建玲
(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 妇产科， 湖北 宜昌 443003)
世界卫生组织报告显示，宫颈癌(cervical cancer，CC)是全球女性的第三大常见肿瘤，是发展中国家妇女肿瘤死亡的主要原因之一[1]。CC是由宫颈上皮内病变(cervical squamous intraepithelial lesion，SIL)逐渐发展而来，其中人乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV)感染，尤其是高危型HPV的持续感染是SIL的主要病因。HPV感染-子宫颈低级别鳞状上皮内病变(low grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)-子宫颈高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)-CC这一病程进展大概需10年时间，其中HSIL需要进一步治疗[2]。HSIL的治疗方法包括手术及物理治疗(激光、电凝、冷冻等)，其中手术方法包括宫颈冷刀锥形切除术(cold knife conization，CKC)、全子宫切除术等[3]。
目前研究表明，CKC可能导致患者孕期早产和新生儿不良结局，其中子宫颈切除的深度与早产的风险密切相关[4]。尽管CKC与不良的产科结局有关，但其可保留子宫的完整性。对于希望保留生育功能的女性来说，CKC更容易被接受[5]。CKC不仅是治疗SIL的主要手段，也是诊断严重程度的有效方法[6]。CKC及全子宫切除术均能有效清除HPV，但CKC术后宫颈有病变复发及病灶残留的风险[7]。全子宫切除术后，患者阴道残端仍可感染HPV，进而导致阴道上皮内病变(vaginal intraepithelial neoplasia, VAIN)[8]。根据锥切边缘病理结果和治疗后HPV状况可将HSIL术后患者进行风险分层。如果边缘阴性和HPV阳性，则复发风险为13%；
如果两者均为阳性，则复发风险为53%；
如果高风险HPV呈阴性，则无论边缘状态如何，患者术后复发风险≤1%[9]。因此，术后HPV的复查至关重要。
目前随着宫颈癌筛查的普及，HPV感染的患者被大量检出，且呈明显年轻化趋势。在临床工作中，大量患者由于担心HPV感染会导致宫颈癌从而选择全子宫切除术，且目前临床推荐45岁以上的患者在锥切术后行全子宫切除术，以此来预防宫颈病变的发生。但随着女性对生活质量要求的提高以及女性晚婚晚育需求的增多，不仅年轻患者希望保留生育功能，中老年患者也希望能保留器官的完整性。本研究拟通过回顾性的研究方法，分析两种手术方式对HSIL患者HPV转归的影响是否有差异，以期为临床诊疗策略的制定提供参考。
1.1 研究对象
回顾性分析2018年12月～2019年12月在我院因HSIL行手术治疗的180例患者的临床资料，包括年龄、孕产次、初潮年龄、绝经状态、病变累腺程度、病变范围、术前感染HPV型别、薄层液基细胞学检查(thinprep cytologic test, TCT)结果及术后3月、6月、12月复查的HPV感染情况。根据手术方式的选择将患者分为CKC组(A组，n=100)和全子宫切除术组(B组，n=80)。本研究经我院伦理委员会审查及批准，所有患者均签署知情同意书。
1.1.1 纳入标准
①术后病理诊断为HSIL；
②无宫颈手术史；
③术前检查均合并高危型HPV感染者；
④行锥切术且术后切缘为阴性；
⑤均在术后3个月内使用干扰素治疗的患者。
1.1.2 排除标准
①浸润性癌患者；
②锥切术且术后切缘阳性的患者；
③既往有其他宫颈疾病治疗史；
④既往有其他恶性肿瘤病史；
⑤有严重的自身免疫系统疾病患者；
⑥合并手术禁忌症、严重精神意识障碍的患者；
⑦拒绝签署知情同意书者。
1.2 方法
本研究的TCT结果采用薄层液基细胞检测TBS报告系统。其中分为HSIL[相当于子宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)2～3级]、LSIL(相当于CIN1级)、未见鳞状上皮内病变或恶性病变(no intraepithelial lesion or malignant lesion，NILM)、不能明确意义的非典型鳞状上皮细胞(atypical squamous cells of unknown significance，ASC-US)、非典型鳞状上皮细胞不排除高级别鳞状上皮内病变(atypical squamous cells: cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H)。孝感奥华医疗科技有限公司提供采样盒、浙江港龙集团提供试剂盒检测。
HPV检测采用PCR基因芯片法，由江苏健友医疗科技有限公司提供采样盒、浙江港龙集团提供试剂盒检测。病变范围和累及腺体结果以术后病检结果为准。患者的年龄、孕产史、初潮年龄、绝经状态、术前TCT及HPV感染型别检查结果均来源于我院嘉禾病历系统。HPV转阴是指术后复查提示无HPV病毒感染，术后HPV未转阴是指有HPV病毒感染。
1.3 统计学方法
2.1 两组患者一般临床资料的比较
两组患者在年龄、孕产次、初潮年龄、绝经状态、病变累腺程度、病变范围比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，详见表1。
表1 两组患者一般情况的比较
2.2 两组患者术前HPV感染型别和TCT检查结果的比较
两组患者术前HPV检查结果比较(HPV16型，HPV18型，HPV16、18型，非HPV16、18型)，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。TCT检查结果比较(HSIL、ASC-H、LSIL、ASC-US、NILM)，两组差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。
表2 两组患者术前HPV检查结果比较(n)
表3 两组患者术前TCT检查结果的比较(n)
2.3 两组患者术后HPV转阴率的比较
术后3月、6月、12月分别留取CKC术后患者的宫颈管细胞和全子宫切除术后患者的阴道残端细胞，检测HPV转归。术后3月的HPV转阴率，两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。术后6月及术后12月，两组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表4。
表4 两组患者术后HPV转阴率比较[n(%)]
本研究结果显示，CKC及全子宫切除术均能有效清除HPV，这可能与HPV主要感染宫颈鳞柱转化区有关。CKC切除了部分宫颈组织，全子宫切除术则将子宫颈全部切除，均切除了部分或全部的鳞柱状交界区，同时受感染的宫颈细胞也一并被切除。研究显示，在术后保留的宫颈组织行PCR检测显示，宫颈组织中HPV DNA的含量极低，这表明手术治疗可有效切除被HPV感染的宫颈细胞[10]。汤琼瑶等[11]研究发现，CC及CC前病变患者均存在着T细胞功能失衡，且CC患者更加严重，手术治疗能够有效纠正此种免疫失衡状态，但术后HPV阳性患者的T细胞功能失衡程度仍高于HPV转阴患者。
本研究显示，两组患者均在术后3月HPV转阴率最高，且术后6月及12月又重新出现HPV感染，这可能与患者阴道的微生态环境改变和(或)生殖道感染其它微生物有关。乳酸杆菌是维持阴道微生态环境稳态的重要组成部分，它可通过分泌过氧化氢，进而分解阴道上皮细胞的糖原，维持阴道酸性内环境。同时，乳酸杆菌也可分泌细菌素及其他抗微生物因子，抑制或杀灭致病微生物，也可通过竞争性抑制其他微生物的粘附来维持阴道微生态平衡。若乳酸杆菌的相对数量降低，则破坏了这种平衡，从而使机体对病原微生物易感，HPV也可能更容易定植和持续感染[12-13]。阴道微生物多样性也可导致HPV的感染率升高[14]。HPV感染与细菌性阴道炎呈显著正相关[15]。HPV感染可改变阴道微生态环境，进而促进细菌性阴道炎的发展[16]。并且，细菌性阴道炎患者对HPV的易感性增加，清除率降低[17]。还有研究发现，衣原体感染可导致宫颈炎性疾病，从而破坏宫颈上皮黏膜完整性而使患者容易感染HPV[18]。另一项研究发现，白色念珠菌与高危型HPV感染也有相关性[19]。白色念珠菌的感染常常与女性自身免疫力的下降有关，并且会伴随白带性质的改变及外阴剧烈瘙痒引起的搔抓，导致皮肤黏膜破坏，从而提供了HPV良好的定植机会，且免疫力下降也大大降低了HPV的清除率。感染阴道杆菌也是高危型HPV易感的危险因素[20]。其他微生物，如阴道加德纳菌、阴道滴虫及莫利库特(无壁细菌)等也会促进HPV的感染以及CC的发生[21]。再次感染HPV可能与患者的免疫功能、其本人或配偶与新的性伴侣接触[22]、有多个性伴侣及性生活频繁有关[23]。
HSIL行CKC后仍有15%的患者有复发及病灶残留的风险，其中大多数在术后2年内确诊[7]。而对于希望保留生育能力的年轻女性，宫颈组织部分切除活检，术后病检若切缘阴性，CKC这一治疗方式是比较恰当的[5]。基于本研究的病例数以及随访时间有限，对于切缘阴性的患者，术后TCT结果、阴道镜转诊率、确诊复发的病例、再次病理学检查宫颈病变级别的高低还需进一步研究。综上所述，CKC及全子宫切除术均能有效清除HPV，但随时间的推移两组患者术后HPV转阴率的差异逐渐减小。
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