李亚男 熊枝繁 周琦 田德安 王格
近来有研究结果显示，与无息肉患者相比，晚期腺瘤患者更有可能发展为结直肠癌[1]。结直肠息肉进展至CRC至少需10年[2]，而晚期CRC患者5年存活率仅为10%左右。目前CRC的检出主要依赖于肠镜检查及组织活检，因肠镜检查较为痛苦，且费用高，预约等待时间长，导致部分CRC检出延误。因此，探索简便易行用于CRC筛查的新指标意义重大[3]。研究表明慢性炎症过程影响肿瘤的治疗及发生发展的所有阶段[4]。邓建忠等[5]发现外周血纤维蛋白原(FIB)和血小板与淋巴细胞比值(PLR)高水平CRC患者中位总生存时间及无疾病进展时间均明显短于低水平患者，预示预后不良。本研究通过回顾分析CRC及其不同临床病理特征患者外周血中FIB、PLR、癌胚抗原(CEA)水平的变化，旨在探讨其对老年CRC的预测作用。
1.对象：2019年6月～2019年12月华中科技大学同济医学院附属同济医院收治的老年CRC患者87例(CRC组)，本院同期收治的老年结直肠腺瘤性息肉(CAP)患者73例(CAP组)。纳入标准：(1)年龄≥ 60岁；
(2)经病理检查明确诊断[6]；
(3)首次确诊CRC或CAP。排除标准：(1)近1个月内有炎性反应或急性感染病史；
(2)有自身免疫性疾病、血液系统疾病史；
(3)术前接受新辅助治疗；
(4)近期使用抗生素、抗炎药物；
(5)其他恶性肿瘤病史。本研究经华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会审核批准。
2.方法：收集所有患者一般资料(性别、年龄)及入院后首次实验室检查结果(外周血血小板、淋巴细胞、FIB、CEA)，计算PLR。收集所有患者的临床资料，包括肿瘤部位、直径、浸润深度(T1～T4逐渐加深)、脉管及神经侵犯及淋巴结转移情况、Ki-67指数。依据第8版美国癌症联合委员会(AJCC)结直肠癌TMN分期系统进行TNM分期[7]，将CRC组患者分为CRCⅠ 期组(22例)、CRCⅡ期组(25例)、CRC Ⅲ期组(35例)和CRC Ⅳ期组(5例)；
根据肿瘤细胞与其相应组织正常细胞的相似度，将CRC组患者分为高分化组(5例)、中分化组(63例)、中-低分化组(14例)和低分化组(5例)；
分别将FIB≥3.39 g/L、PLR≥182.50、CEA≥3.22 ng/ml的CRC组患者作为FIB高表达组、PLR高表达组及CEA高表达组，反之为低表达组。
1.CAP组和CRC组患者一般临床资料比较：两组患者性别比较差异无统计学意义(P>0.05)。CRC组患者年龄、FIB、PLR、CEA水平均高于CAP组(P<0.05)，见表1。进一步Spearman相关分析结果显示，年龄(r=0.197)、FIB(r=0.356)、PLR(r=0.235)、CEA(r=0.408)与CRC的发生均呈正相关(P<0.05)。
表1 两组患者一般临床资料比较[M(P25，P75)]
表2 CAP组和不同分化CRC组患者外周血FIB、PLR、CEA水平的比较[M(P25，P75)]
2.CAP组和不同分化CRC组、不同分期CRC组患者外周血FIB、PLR、CEA水平的比较：与CAP组患者比较，CRC中分化组和中-低分化组患者的FIB和CEA水平均显著升高(P<0.05)；
与CAP组和CRC中分化组患者比较，CRC中-低分化组患者PLR水平显著升高(P<0.05)。见表2。与CAP组患者比较，CRCⅡ期、Ⅲ期组患者CEA和FIB水平均显著升高，CRCⅡ期组PLR水平显著升高(P<0.05)；
与CRCⅠ期组患者比较，CRCⅡ期、Ⅲ期组FIB水平显著升高(P<0.05)。见表3。
表3 CAP组和不同分期CRC组患者外周血FIB、PLR、CEA水平的比较[M(P25，P75)]
3.外周血FIB、PLR、CEA不同表达组间临床资料比较：FIB高表达组肿瘤浸润深度T3～T4患者比例高于FIB低表达组(P=0.005),见表4。PLR高表达组肿瘤在结肠部位、肿瘤直径>5 cm、浸润深度T3～T4患者比例均高于PLR低表达组(P<0.05),见表5。CEA低表达组和高表达组间临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表6。
表4 FIB低表达组与FIB高表达组临床资料比较[例，(%)]
表5 PLR低表达组与PLR高表达组临床资料比较[例，(%)]
表6 CEA低表达组与CEA高表达组临床资料比较[例，(%)]
4.外周血FIB、PLR、CEA水平对老年CRC患者的诊断价值：ROC曲线分析结果显示，3项指标联合应用
诊断老年CRC的ROC曲线下面积(AUC)大于FIB、PLR和CEA单独及两两联合应用，且敏感度最高；
单一指标中PLR特异性最高，但敏感度低。见表7。
表7 外周血FIB、PLR、CEA诊断老年CRC的ROC曲线分析结果
CRC的发病率在全球范围内呈明显上升趋势，严重威胁着人类健康[8]。据报道，CRC患者的生存期受病情发展的影响，CRC Ⅰ期患者的5年生存率为91%，Ⅱ期为82%，Ⅳ期仅为12%[9]。近年来，CRC发病趋于年轻化，但老年CRC患者术后1年死亡率仍然很高[10]，因此老年人群中CRC的筛查意义重大。
由肿瘤引发的全身炎症反应在外周血中主要表现为炎症细胞数量的改变(中性粒细胞及血小板增多、淋巴细胞减少)，从而形成了一个肿瘤炎症状态，进而可促进肿瘤的发生、发展及远处转移[11]。有研究发现，消化道肿瘤中原有的炎症微环境和凝血系统的激活与肿瘤的发展、血管生成、转移、化疗抵抗及复发有着内在的联系[12]。唐国富等[13]研究发现有淋巴结转移及远处转移、肿瘤浸润越深、肿瘤分期越晚的患者，术前FIB水平越高，且多因素分析提示术前FIB高水平是影响CRC预后的独立危险因素。PLR升高时，慢性炎症可刺激肿瘤的发生发展，Stojkovic等[14]发现PLR是诊断和早期识别CRC不同阶段的有用标志物；
周婷等[15]研究发现，PLR不仅可有效预测CRC，且从CRCⅡ期开始升高，可能有助于CRC的早期诊断。CEA主要作用是辅助诊断恶性肿瘤、判断肿瘤预后、监测治疗疗效和肿瘤是否复发等，单一检测血清CEA对CRC早期诊断的价值有限，但联合其他指标(如粪便钙卫蛋白[16]、PLR[17]等)可显著提高诊断CRC效能[18]。
本研究发现，与CAP组患者相比，CRC组患者外周血FIB、PLR水平明显升高，提示外周血FIB、PLR在老年患者结直肠炎症-癌症转换中起到一定预测作用，且FIB、PLR、CEA联合应用诊断老年CRC的AUC为0.829，敏感度为65.5%，特异度达87.7%，可大大提高CRC的检出率。本研究同时发现FIB、PLR、CEA水平的升高与肿瘤TNM分期及分化程度的进展有关，表明FIB、血小板、淋巴细胞参与的炎性反应可能参与恶性肿瘤进展的不同阶段，可促进肿瘤的发生发展，并对肿瘤的检出、分期、预后预测有一定价值，这与周婷等[15]通过对检测459例CRC患者、203例同期结直肠息肉患者及214例健康体检者FIB、PLR水平分析得到的结果相似。本研究发现CRC高分化程度和Ⅰ期患者外周血中FIB、PLR、CEA水平与CAP组患者相比无明显差异，提示在炎症-癌症转换中FIB、PLR、CEA水平对于CRC的早期诊断价值可能有限，但是本研究发现FIB、PLR水平与CRC发生部位、肿瘤直径、浸润深度有关，表明FIB、PLR高表达可能对CRC的分期、分化程度与预后评估有预测作用。
本研究发现血管及神经侵犯、淋巴结转移、Ki-67指数与FIB、PLR、CEA表达水平无明显相关，可能需要扩大样本量证实该结论。但本研究表明，不同标记物的联合检测可能有助于提高CRC的检出。近年来有研究指出，血清维生素D水平与结肠息肉及肿瘤的发生呈负相关[19]，维生素D的检测已在临床广泛开展，因此，有望联合维生素D、FIB、PLR、CEA水平检测提高CRC的诊断价值。
综上所述，外周血FIB、PLR在老年患者结直肠炎症-癌症转换中起到一定的预测作用，且FIB、PLR、CEA联合检测可提高老年CRC的检出率；
FIB、PLR、CEA水平升高有助于早期识别老年CRC患者，并有助于预后评估。但本研究为单中心回顾性研究，研究结论尚需多中心、前瞻性研究来进一步证实。