马海燕 王东明 丁 玲 郭金霞 郑召兵 王军霞
1 桓台县人民医院儿科 山东 淄博 256400;2 山东体育学院山东省科学健身指导中心 山东 济南 250102
变应性鼻炎又称为过敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)，是一种鼻黏膜非感染性炎性疾病，常发生于儿童与青少年。在6至7岁的学龄儿童中，全球AR的患病率高于8.5%，而在13至14岁的青少年中，全球的患病率高于14%[1]。AR患者的主要临床表现为阵发性喷嚏、清水样鼻涕、鼻塞以及鼻炎等，部分伴有嗅觉减退。除了主要临床症状外，AR患者还伴发颚部瘙痒，眼痒、结膜充血等变应性结膜炎症，慢性鼻窦炎，上气道咳嗽综合征，特应性皮炎以及睡眠障碍等[2]。环境与遗传因素往往是诱发因素，包括花粉、霉菌、尘螨、动物毛屑以及家族遗传史。此外，AR与哮喘有关。38%的AR患者并发哮喘， 而78%的哮喘患者并发AR[3]。AR患者的临床症状会降低睡眠质量，导致儿童的学习能力及效果下降。与轻度AR患者相比，中度/重度AR患者更多地表现出焦虑、抑郁、疲劳、社交障碍和认知功能障碍症状[4]。
针对AR患者的主要治疗方法为尽可能避免过敏原，药物治疗(糖皮质激素、抗组胺药物、抗白三烯药物、抗胆碱药物等药物)和免疫治疗，而免疫治疗主要分为皮下免疫治疗(subcutaneous immunotherapy，SCIT)和舌下免疫治疗(sublingual immunotherapy，SLIT)。特异性尘螨SCIT治疗AR可以预防过敏性致敏和哮喘的发展。目前，视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)是一种非常简便的定量评价方法，可用于定量评价AR的严重程度[5]。而IgE、INF-γ、IL-4、IL-2和Th1/Th2细胞均参与AR患者的病情变化。因此，本研究对82例AR患者采用特异性尘螨SCIT，分析其VAS评分和血清细胞因子和Th1/Th2细胞的变化，以确定分子和细胞水平与AR病情变化的关联，报告如下。
1.1 临床资料 回顾性分析2018年1月—2021年10月于桓台县人民医院收治就诊的5～15岁AR患者82例，其中男43例，女39例。82例AR患者中有12例因家庭原因放弃治疗，8例并发特应性皮炎因症状无改善放弃治疗， 6例进入维持治疗阶段后因效果不理想提前终止治疗。其余56例AR患者均完成初始治疗进入维持治疗阶段。
1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①有屋尘螨致敏史的轻中度过敏性哮喘的患者；
②AR患者；
③变应原皮肤点刺试验阳性(≥++)；
④血清特异性IgE阳性(≥2级)；
⑤打喷嚏、鼻塞和鼻痒等症状出现2个或以上，可伴有眼痒、眼红和流泪等眼部症状；
⑥体征为鼻黏膜苍白、水肿、水样分泌物；
⑦VAS评分为中重度(>5分)。排除标准：①接受β受体阻断剂治疗的患者；
②慢性心肺疾病和/或肾功能障碍的患者；
③患有恶性肿瘤的患者；
④免疫性疾病患者(例如免疫复合物和免疫缺陷性疾病)；
⑤严重的慢性或严重的季节性哮喘患者(在充分的药物治疗后，FEV1持续低于70%的预测值)；
⑥对苯酚或氢氧化铝过敏的患者；
⑦家属不同意此治疗方案的患者。
1.3 SCIT治疗方法 在取得患者家属同意并签署知情同意书后，由专科护士按照SCIT规范进行操作治疗。采用屋尘螨变应原制剂(安脱达，丹麦，ALK公司)对AR患者上臂远端三分之一的外侧和前臂中三分之一的背侧进行皮下注射。左右胳膊均应轮流注射。所有的操作均严格按照安脱达用药说明书进行执行治疗。治疗分为两个阶段：一是起始治疗阶段，每周注射1次，治疗时间为15周；
二是维持治疗阶段，起始阶段达到的最大耐受剂量是维持剂量，达到维持剂量治疗后，隔2周注射第一针，再间隔4周注射第二针，隔6～8周注射第三针，继后每6～8周注射1次以维持剂量，治疗时间最长持续3年。
1.4 不良反应与VAS评分 观察SCIT治疗后30 min～2 h内不良反应发生情况，如局部过敏反应、全身过敏反应、过敏性休克等。局部不良反应包括发红、红肿、硬结等症状。局部及全身不良反应均按照分级进行处理。若在治疗过程中患者出现不适，则需推迟治疗，及时记录。如果原因不明，必须及时中止治疗。采用VAS评估症状严重程度，患者在一个共0～10分标尺中进行选择，无症状为0分，轻度症状为1～3分，中度症状为4～7分，重度症状为8～10分[6]，VAS评分≤5分表示治疗有效。
1.5 血清免疫因子变化分析 治疗前后分别抽取患者外周静脉血，室温下3 000 r/min离心15 min分离血清，按照武汉赛培生物科技有限公司试剂盒说明，采用ELISA方法检测血清中免疫因子IgE、IL-2、IL-4和INF-γ水平的变化。
1.6 血液Th1/Th2细胞变化分析 治疗前后分别抽取患儿外周静脉血，采用美国BD公司FACSCalibur流式细胞仪分析Th1和Th2细胞变化，Th1细胞用CD3+CD8-IFN-γ+抗体标记，Th2细胞用CD3+CD8-IL-4+抗体标记。
1.7 统计学方法 采用SPSS 26.0软件进行数据处理。患者治疗前后比较采用重复测量数据的方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 AR患者的VAS评分 56例AR患者男女比例为1.24∶1，年龄为5～15岁，病程为1个月～13年。患儿资料如表1所示，发病无明显年龄差别，病程不同，尘螨性鼻炎无明显季节性发病特征，且部分患者合并其他过敏性疾病。
表1 AR维持治疗阶段患儿的临床资料
56例中维持治疗1年者19例，2年者22例，3年者6例。治疗前、完成初始治疗、维持治疗1、2、3年时AR患者的VAS评分分别为(7.33±1.48)、(5.23±1.32)、(2.87±1.02)、(1.96±0.87)、(1.33±0.6)。56例患者在治疗过程中有7例出现局部不良反应，主要为注射部位红、痒，另有2例出现严重全身反应(注射5 min后出现咳嗽、瘙痒、喘憋)。基于AR患者的VAS评分来看，维持治疗2年及以上后，评分数值进入相对平台期。2年可能是治疗前后分子生物学层面数据分析的关键点，能够有效展现患者血清细胞因子和细胞种类变化，因此，后续研究以维持治疗2年及以上人群为研究对象。
2.2 AR患者的免疫因子变化 本研究基于治疗效果对维持治疗2年及以上28例AR患者的血清免疫因子水平进行治疗前后比较，结果显示：治疗前后患者血清中IgE从(13.22±1.23)×103U/L显著降至(7.99±1.12)×103U/L；
治疗前后患者血清中IL-4的水平从(6.81±0.59)μg/L显著降至(4.81±0.43)μg/L；
治疗前后患者血清中INF-γ含量从(135.45±12.98)ng/L显著上升至(178.76±13.11)ng/L；
治疗前后患者血清中IL-2水平从(2.32±0.44)μg/L显著上升至(3.30±0.45)μg/L。治疗前后4种免疫因子水平比较，P均<0.05(图1)。这说明，免疫治疗有效调节了AR患者变态反应中的关键因子。
图1 治疗前后AR患者血清免疫因子的变化
2.3 AR患者的Th1/Th2变化 Th1/Th2平衡与AR疾病的发生密切相关，血清免疫因子变化显示AR疾病缓解发生分子水平变化。本研究采用流式细胞分析技术对血液中Th1和Th2细胞含量(百分比)进行分析，结果显示：治疗前后28例患者血液中Th1细胞含量从6.12%上升到7.88%，P<0.05，而Th2细胞含量由6.86%下降到5.06%，P<0.05(图3)。AR是IgE介导的Th2细胞型过敏反应，本研究从分子水平(IgE)和细胞水平(Th2)研究的结果一致，而来源于Th1细胞的INF-γ在细胞水平和血清分子水平也表现一致。
图2 治疗前后AR患者血清Th1和Th2细胞含量的变化
免疫疗法主要是针对IgE介导的I型变态反应性疾病的对应治疗，给患者逐渐增加变应原提取物的剂量，从而诱导机体产生免疫耐受。当患者再一次接触相应的变应原时症状明显减轻，或是不产生临床反应[7]。
特异性尘螨SCIT是目前AR疾病的一线治疗方案，而SLIT也已成为季节性AR患者的另一种治疗途径[8]。Karakoc等[9]对48名伴有/不伴鼻炎、对房屋尘螨单敏反应的轻度持续性哮喘患儿进行了3年的随访发现，特异性尘螨SCIT的疗效显著改善了症状评分和药物评分，皮肤对房屋尘螨的反应性降低，特异性尘螨SCIT组的过敏原特异性IgG显著增加，SCIT治疗2年后患者血清IgE显著减少。Li等[10]将90例对家尘螨过敏(伴或不伴AR)和年龄为5～14岁的哮喘患儿随机分为特异性尘螨SCIT组和对照组，研究发现，与对照组相比，特异性尘螨SCIT组因症状缓解而停止使用吸入皮质类固醇的儿童比例显著升高， SCIT治疗3年后，特异性尘螨SCIT组基线值的血清总IgE显著降低，与本研究结果相一致。
本研究通过特异性变应原尘螨SCIT治疗AR患者发现，完成初始SCIT治疗阶段的AR患者获得良好的临床疗效。能够坚持完成SCIT治疗2年及以上的AR患者的疗效从第2年开始比较稳定，主要表现在VAS评分、细胞因子降低和Th1/Th2细胞含量变化上，依从性也相对较高。少数患者在治疗的过程中出现局部不良反应以及严重全身不良反应，绝大多数为注射部位红肿，瘙痒，对症处理后即可缓解恢复。
为了深入分析过敏原免疫疗法治疗AR患者的机理，本研究首先应用ELISA分析AR患者治疗前后外周血中免疫因子IgE、IL-2、IL-4和INF-γ水平的变化，然后应用流式细胞技术对血清Th1和Th2两种细胞含量进行分析发现，Th1细胞数量上升，而Th2细胞数量下降，与免疫因子水平的变化相一致。这说明，过敏原免疫疗法引起AR患者的细胞水平的变化，从而影响分子水平变化，并改善机体过敏反应，这可能是过敏原免疫疗法治疗AR患者有效性的分子机理。
综上所述，经过SCIT治疗后，尘螨过敏的AR患者的症状明显改善， VAS评分降低，不良反应较少，生活质量得到改善，安全稳定性高，停止治疗2年后的疗效依旧持续稳定。针对尘螨的特异性SCIT有效地提高了AR患者的依从性与稳定性。
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