加强生产过程监督，控制药品质量
吕志清（广西 梧州市食品药品监督管理局，543002）
药品质量是生产出来的，而不是检验出来的。药品质量取决于所用原料的质量、生产条件、产品包装以及储存过程的控制等诸多因素。因此，除了不断提高质量标准来提高质量可控性以外，加强药品生产全过程的监控，对确保药品质量更为重要。作为药品监管部门，在日常工作中，应如何抓好生产过程监督，笔者结合工作实际，谈几点体会，供同行参考。
1.加强原料药质量监管
药品质量首要是抓源头。应从原料药品的购入、检验、储存、定期复检和生产投料等环节进行严格监管。
1.1西药原料药品的购入。必须来源合法，其生产厂家应是经依法批准的，所生产的原料应具有国药准字批准文号，不能以食准字号等其他批文的原料生产药品。2004年6月，我局曾查处本市某药厂生产的假药案，就是用无药品批准文号的“磷酸氢钙”作为原料生产药品钙糖片。
1.2生产药品所需的中药饮片、中药材应按有关质量标准全检合格后才能投料。尤其应重视中药饮片包装的监督检查，对实行批准文号管理的中药饮片，如阿胶、血竭等，若标签内容未标注批准文号的，应视作无批准文号，依法按假药论处；未实行批准文号管理的中药饮片，无标签或标签内容未注明生产批号的，应按劣药论处；标签内容中未标示规格产地、生产企业、生产日期等内容，应依法要求企业停止使用。对于饮片质量问题，因其与药材产地、采集时间、加工炮制等因素有密切关系，只有经批批抽样全检，才能确认其非药用部分比例、有效成分的含量以及是否因受化肥或农药袋包装的污染，影响药品质量。
1. 3原料药品的定期复检。因中药材及中药饮片的性质特殊，易受储存养护环境影响而改变质量：含挥发油类药材（如薄荷、荆芥、当归等），久储挥发油易损失；含油脂类药材（如桃仁、杏仁），易泛油；含糖类、蛋白质药材（如桔梗、党参），易长霉，以及其他质量不够稳定的成分如穿心莲、丹参。在日常监管工作中发现许多企业未按有关质量管理制度，对超过规定期限的原料进行复检或送检处理。
1. 4生产投料。投料的监管直接影响药品生产的质量，精确地投料是保证药品质量的关键,日常监管中应重点抽查生产投料有关问题的详细记录,从中发现质量隐患。当前，有的企业为降低成本竟然偷工减料、低限投料或未按净药材计算投料量，使药品质量受到影响，对此，药监部门应该实行强有力的监管。
2.加强生产工艺的监管
生产工艺是指导药品生产和保证产品质量的关键技术，如果不能正确执行，就不能生产出合格的药品。
2．1提取工艺方面：如以水提替代醇提，或为提高出膏率，违规延长提取时间，改变提取温度。特别是中药浸膏的委托生产，有的提取厂家采取劣质原料提取或以水提代醇提，取消醇沉工艺，加长水提时间，加入淀粉在稠膏中烘干等手段增加出膏量。目前，对于大规模制药生产中只规定了一个处方应产出制剂的数量，定性质量是有的，但没有明确的成分定量指标，无法达到全面质量控制目的，这些都必须在过程控制中加以解决，尤其是委托加工点在辖区以外的，应严密防止监控脱节。
2.2制剂工艺规程方面：生产过程完全符合规定的程序，同样是保证药品质量的关键，针对产品特点和结合自己的管理经验，每个企业都设定了质量管理规则，并细化成每个部门、每个人、每个步骤都必须严格遵守的标准操作规程。如有的无菌药品生产企业，利用空气压力差来保证无菌空间的洁净，外部空气不能进入无菌空间。但是，一旦发生停电，在备用电源启动前，空气倒灌就可造成污染，根据操作规程，无菌生产线灌注工作就要停止，消毒无菌后才能重新工作，如不严格遵守相应规程，就难以最大限度地减少误差，保证药品质量。对此环节应加强监控。
2.3从批生产记录监控发现问题。
2.3.1物料平衡是衡量过程受控程度的内容之一， 物料平衡异常时，应追踪原因，是否未按处方、工艺投料，是否出现混料差错，在得出合理解释后才可确认有无潜在的质量问题。
2.3.2生产周期超过正常时间，应追查是否中间有停水停电现象，提取物在放置时间中是否发生质变（发酵、长霉），成品是否有异常。
2.3.3生产环境监控。有的企业为了节省开支，洁净车间生产中不开空气净化系统，阴凉库不开空调，对此需从有关环境温湿度记录上检查。
2.3.4从销售退货记录中发现问题。一是销售价格是否正常，如低于成本价，应追踪是否有偷工减料现象，如“蛇胆川贝液”，我市某些生产企业曾用其他贝母代替平贝母投料。二是在退货记录中查看退货原因，是否有质量问题，并跟踪到原批生产记录。三是检查不合格品处理记录，看是否按规定对处理过程实施监督或销毁，有无改头换面进行包装再销售现象。
2．4从自检记录中发现问题。对质量部门提出的整改意见，有关部门是否采纳，日常监督中曾发现有的企业在落实自检制度时已看到影响质量的问题，但企业法人为了减少损失而最终未采纳质量管理部门意见，仍继续销售问题药品。
3.加强药品生产过程中污染途径的监管
3．1在管理方面，应重视对操作间的清扫及设备洗净的标准合理与否及实施情况的监管；通过查看人员档案资料，看直接接触药品的有关人员是否定期进行身体健康检查，以防止生产人员带有病菌病毒污染药品；限制非生产人员进入药品生产工作车间的制度是否严格执行。
3．2在装备方面，应从设备维修养护记录查看直接接触药品的机械设备、工具、容器的清扫、养护，是否严格按SOP执行，注意防止机械润滑油对药品的污染；对无菌操作等洁净区，应按规定进行微粒、沉降菌的检查以及定期灭菌。
4．加强药品检验SOP的监管
虽然高质量的药品是生产出来的，而不是检验出来的，但确实只有经过检验合格的药品，才能最终走向市场。无论生产规程执行得多么严格，要保证丝毫没有差错也不现实，这就要求检验部门对生产的全过程和产品进行不断监测和检验。所以，必须加强对检验部门是否认真遵守药品检验SOP的监管。例如,即使是用于微生物培养的培养基，也必须经验证，以证明其培养效果是符合要求的。
5.加强药品的储存监管
《中国药典》2005年版一部规定要置于阴凉处储存的中药材、中药饮片品种有相当数量,它们作为药品生产的原料，在投料之前都有一段储存期，这其间储存养护不当，极易发生虫蛀、受潮、霉变、泛油等。另外，药品生产中的半成品、。在日常监管中，要随时监控生产企业是否具有能够保证药品储存质量要求的温湿度，常温库、阴凉库冷库品种、数量相适应
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