黄褐斑是一种常见的获得性色素增多性皮肤病，多发于中青年女性，分布于面部，严重影响美观，多数学者认为其主要病因是日晒、内分泌失调、遗传、情绪、化妆品等，其中日晒因素最为重要。中医认为黄褐斑病因为肝、脾、肾三脏的功能失调，导致气血瘀滞，运行滞涩不能上荣于面，使颜面失于荣养而发生本病。辨证分型为气滞血瘀证、脾虚肝郁证和肝肾阴虚证三型，其中肝郁气滞是临床主要病因。黄褐斑为多因素引起的疾病，治疗包括去除诱因，避免过度日晒，使用宽光谱防晒霜，避免使用避孕药、含香料及重金属的化妆品和光毒性药物等，目前仍没有单一特效的治疗方法。其治疗越来越趋于联合治疗，如外用药物联合系统用药，中西医结合治疗等。随着光学技术的发展，激光和强脉冲光也越来越广泛地应用于黄褐斑的治疗，出现了外用药物、中西医治疗联合激光、强脉冲光等综合治疗措施，提高了近期及远期治疗效果，相应地减少了并发症。本文就黄褐斑的治疗进展综述如下。
1 局部外用药物治疗
1.1氢醌：又名对苯二酚，可以竞争性抑制酪氨酸酶的活性，影响黑素的形成。氢醌的作用机制还包括抑制DNA和RNA复合体，剥蚀黑素小体和破坏黑素细胞。氢醌的治疗效果依赖于它的浓度、基质和产品的化学稳定性，常用的浓度是2%～5%，氢醌在面部受累区均匀涂抹，2次/天。安全性和耐受性：治疗过程中可出现局部瘙痒、烧灼或刺痛感，还有接触性皮炎，4%氢醌较2%氢醌更易出现上述不良反应，使用浓度大于或等于5%的氢醌被报道可引起原发性刺激反应、接触性皮炎和炎症后色素沉着。另外,还有引起外源性褐黄病、胶样粟丘疹的可能[1]。
1.2 熊果苷：对酪氨酸酶呈现很强的抑制作用，能阻断多巴及多巴醌的合成，从而抑制黑素的生成[2]，熊果苷还可以通过活化Ras同源物A（RhoA）诱导黑素细胞树突退缩而影响黑素转运，并能通过抑制黑素细胞树突生成来减少黑素小体的转运，与其抑制黑素合成的作用相互叠加共同实现脱色作用并具有美白效果，可被用作化妆品中的美白剂。李士博等[3]使用复方熊果苷霜治疗黄褐斑，结果显示复方熊果苷霜比氢醌霜有更好疗效，且不良反应少，对皮肤无刺激性。
1.3 维A酸：主要是通过抑制酪氨酸酶的活性抑制黑素形成，抑制黑素小体向角质形成细胞的运输，加速表皮的更替时间，促进含黑素小体的表皮剥脱，从而达到祛斑、增白的功效。Taylor等[4]进行了一项多中心、随机、双盲的研究，对641例黄褐斑患者联合使用0.05%维A酸+4%氢醌+0.01%氟轻松进行8周的实验，结果治愈率为77%，疗效显著优于氢醌+氟轻松、维A酸+氟轻松、维A酸+氢醌二元联合治疗（P＜0.01），三元联合治疗具有很好的耐受性，这种联合治疗黄褐斑的方法已被FDA认可。使用的不良反应是维A酸有刺激性，需预防局部炎症反应及炎症后色素沉着，尽管这种色素沉着会持续数月，但中断治疗后这些不良反应是可逆的。其他常见的不良反应有应用部位出现红斑、脱屑、烧灼、干燥、瘙痒甚至疼痛等。有1例出现了皮肤萎缩，该例出现在使用氢醌+氟轻松治疗组。
1.4 果酸：是指一系列α位有羟基的羧酸的统称，作用机理是通过干扰细胞表面的结合力来降低角质形成细胞的粘连性，加速表皮细胞的脱落与更新，同时能刺激真皮胶原合成，增强保湿功能[5]。Javaheri等[6]指出每日白天应用防晒系数SPF为15的遮光剂，晚上用10%果酸连续2周，随后每月用1次50%果酸，连续3个月，每次时间分别为2、4、5min，可有效治疗黄褐斑，维持治疗使用10%果酸和2%氢醌，此方案几乎无不良反应。果酸属于光敏剂，治疗后需防晒，不能同时使用对皮肤刺激的外用药物，如维A酸类等。不良反应主要为：灼伤性损害、过敏反应，另外还需注意使用果酸的禁忌证。
1.5 绿茶萃取物：其对自由基的清除作用使之也能像构成机体防御脂质过氧化系统的内源成分那样阻止体内脂质过氧化进行，从而起到抗衰老、延缓色素沉积的作用[7]。Syed等[8]对60名黄褐斑患者用2%的绿茶萃取物添加在亲水霜中与亲水霜做双盲对照，3次/天，共12周，结果显示2%绿茶萃取物治愈率达60%，显著优于安慰剂，其治愈率为3%（P＜0.001），并且具有较好的安全性及耐受性。
1.6 淡豆豉提取物：Park等[9]发现从韩国历时5年的发酵豆酱中提取出7,8,4′-trihydroxyisoflavone 和 7,3′,4′-trihydroxyisoflavone等化合物可显著抑制酪氨酸酶的活性，抑制黑素细胞的形成，较熊果苷更具有活性，这项研究表明大豆异黄酮芳香环上羟基取代基位置的不同在调节细胞内黑素合成中起重要作用,有望成为新一代的酪氨酸酶和黑素形成的抑制剂。
1.7 中药制剂
1.7.1 黄芩甙：为黄芩的有效提取物。文献报道[10]黄芩甙能抑制酪氨酸酶活性，且对B16黑素瘤细胞的增殖率具有较好的抑制作用，还能促进巨噬细胞的吞噬功能。黄芩甙的配伍性能良好，可与多种美白添加剂搭配使用以增强疗效，有望成为新一代安全高效的美白、祛斑添加剂。
1.7.2 其他常用中药：在许多中医的经典文献中均记载有具有增白祛斑作用的方剂，以其醇提物进行体外实验研究[11]，从中筛选出13味中药：红花、苍术、当归、乌梅、桑椹、玉竹、熟地、首乌藤、地肤子、黄芪、丹皮、生地，均对酪氨酸酶活性有较强的抑制作用。其抑制活性由(100±22.24)%递减至(31.78±5.85)%。另外，对于有剥脱性的药物，如附子、乌梅等，由于其皮肤剥脱作用会造成皮肤破损，易造成皮肤的色素沉着从而加重症状，应当慎用。
2全身治疗
2.1 维生素类：维生素C能将颜色较深的氧化型色素还原为颜色较浅的还原型色素，将多巴醌还原为多巴，抑制黑素的形成。维生素E参与机体多方面的代谢，亦有抗氧化、抗辐射作用。
2.2 谷胱甘肽：谷胱甘肽分子中含有活性巯基，可通过抑制酪氨酸酶的活性，抑制黑素的形成，提高血浆还原性谷胱甘肽（GSH）水平，降低血浆过氧化脂质（LPO）水平，减少黑素生成。巫文云等[12]报道用谷胱甘肽1 200mg和维生素C 300mg混合静脉滴注，每天1次，持续3周，总有效率为86.2%。
2.3 茶多酚：为绿茶的提取物，实验证实具有很强的抗氧化活性，其清除自由基的作用比维生素C、E等抗氧化剂强。韩秀萍等[13]将92 例黄褐斑患者利用Wood 灯分成三组：表皮型40 例，真皮型25 例，混合型27例，进行口服茶多酚（饭后服用，2 次/天，2～3 片/次）结合光子技术治疗，并进行12个月、24个月的远期疗效观察。结论是茶多酚与光子结合治疗黄褐斑表皮型的疗效最优，24个月的疗效维持率较佳。
2.4 中药类：目前，临床药理中已明确有祛斑增白作用的单味药有：白芷、天麻、白僵蚕、白附子、天花粉、川芍、桃仁、丹参、防风、白及、刺蒺藜、当归等。目前成方中药有六味地黄丸、养颜青娥丸、血府逐瘀汤等，可在辨证的基础上选用。汪南�等[14]选用《太平惠民和剂局方》中的逍遥散，对于肝郁脾虚型黄褐斑小鼠模型具有较好的预防和治疗作用，其作用机理可能是通过预防皮肤黑素细胞的一氧化氮合酶（NOS）和酪氨酸酶mRNA表达，以减少皮肤黑素的生成。
3光学技术治疗
3.1Q-开关激光：Q-开关1 064 nm激光可以破坏黑素细胞，减少表皮黑素，还可以到达真皮层，从而治疗真皮型黄褐斑。临床治疗黄褐斑[15]采用大光斑、小能量、多次反复的方法。但不主张激光作为黄褐斑的首选治疗，治疗的同时要结合药物治疗。Wattanakrai等[16]用QS-Nd:YAG(1 064 nm)激光治疗20例患黄褐斑的亚洲人，结果显示黄褐斑只是获得了暂时性的改善，且有局部色素减退、色素沉着过度及黄褐斑复发等副作用。故使用染料激光治疗黄褐斑仍需进一步的临床论证支持。邓辉等[17]应用能量密度15～20J/cm2、波长1 320nm Nd∶YAG激光治疗36例黄褐斑患者，每3周治疗1次，共治疗4次。治疗后6个月表皮型及混合型黄褐斑患者皮肤黑素指数、黄褐斑评分指数及患者满意度明显改善，而真皮型患者临床及主观评估均未取得良好效果。治疗过程中未出现色素沉着、色素减退及瘢痕形成等副作用。
3.2强脉冲光(Intense Pulsed Light，IPL)：强脉冲光是由氙灯发出的高功率的普通光，波长 500～1 200nm，根据患者肤质及皮损情况选择相应滤光片，筛选出不同波长的光用于皮损的治疗。Li等[18]报道89 例患者，接受每3周1次，共4次IPL治疗，共80人完成实验，结果显示77.5%患者获得51%～100%的改善，70.8%患者认为黄褐斑得到50%以上的改善，黄褐斑评分指数由15.2降至4.5。IPL治疗时及治疗后的疼痛轻微，一般在一天内消失，大部分患者有轻微结痂，一般在1～2周内脱落。有学者认为IPL对于亚洲人难治性黄褐斑的治疗是相对安全有效的，比Q开关激光对靶组织周围热损伤和炎症后色素沉着要轻。
3.3点阵激光:其产生阵列样排列的微小光束作用于皮肤，皮肤组织水吸收激光能量后，形成多个柱形结构的微小热损伤区，称为微治疗区或微热损伤区（microthermal zone，MTZ），继而引起一连串的皮肤生化反应[19]，使黑素被细胞破坏，达到治疗效果，而在治疗完成后因MTZ是由75μm的光斑形成的极微小区域，愈合迅速。Zeina 等[20]报道用点阵激光治疗顽固性黄褐斑，远期随访取得了一定疗效。Goldbery 等[21]对10 例表皮型黄褐斑采用1 550nm 的点阵激光治疗，治疗前后进行病理电镜观察分析，发现治疗后皮损区黑素细胞及周围角质形成细胞中的黑素颗粒相对治疗前减少，由此可证实临床上点阵激光治疗黄褐斑有效。Zoccali 等[22]使用点阵激光治疗38例黄褐斑患者并进行长达6个月～1年的随访，证实了点阵激光治疗黄褐斑具有疗效显著、并发症发生率低的优势。
4联合治疗
4.1 西医联合治疗:尚爱民等[23]采用0.025%复方维A酸霜联合维生素C静脉滴注、维生素E口服治疗黄褐斑58例，总有效率76%，不良反应38.6%。患者皮肤出现不同程度灼热感、干燥、潮红、脱屑，用药2～3周后逐渐耐受。
4.2 中医联合治疗:Feng等[24]将60例患者随机分为两组，治疗组采用针灸+中药治疗3个月，治疗组总有效率分别为93.3%。刘长征[25]将80例患者随机分为两组，分别采用自制中药面膜配合指压穴位和外搽维A酸霜治疗，2次/天，1个月为一个疗程，二个疗程后两组临床疗效比较差异有统计学意义(P＜0.05)，外搽维A酸霜有一定的不良反应，中药面膜配合指压穴位无明显副作用，与外搽维A酸霜相比具有一定优势。
4.3 中西医联合治疗:唐建兵[26]对600例黄褐斑患者采用外搽2%复方氢醌乳膏＋维生素C 和维生素B6静脉滴注＋辨证口服中药＋激光、强脉冲光综合治疗。患者经治疗后总有效率达86%。不良反应：少数患者激光或者外用药物后色素沉着加重，但经过其他治疗方法或者时间推移有所减轻。Wu等[27]将54例黄褐斑治疗组患者用自制中药口服+氦氖激光疗法，有效率为79.6%，且治疗组脂质过氧化物显著降低，超氧化物歧化酶显著升高，治疗机制可能与抗氧化作用有关，具有较好的临床治疗效果。
5小结
本病发病原因和机理比较复杂，目前尚未完全明了。在对黄褐斑的治疗上采用联合疗法取得了较满意的疗效，但目前仍缺乏规范化治疗方法及长期随访调查。因此，探索一套更加完善的治疗方案对提高疗效、缩短疗程、降低复发率具有重要意义。
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[收稿日期]2010-11-29 [修回日期]2011-01-13
编辑/李阳利